Иммунная память. Приобретенная толерантность. Идиотип-антиидиотипическое взаимодействие. Иммунологическая память. Иммунологическая толерантность.

ЯНВАРЬ ФЕВРАЛЬ

ИЗДАНИЕ АГЕНТСТВА РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН ПО МАССОВОЙ КОММУНИКАЦИИ «ТАТМЕДИА», МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАТАРСТАНА И КАЗАНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

УДК 612. 017. 11/. 2

ОБ ИММУНОЛОГИЧЕСКОМ ПАМЯТИ

Рольф Цинкернагель

Институт экспериментальной иммунологии, Университетский госпиталь СН3091, Цюрих, Швейцария

1. Введение

Является ли иммунологическая память специфическим свойством лимфоцита или отражает ответы иммунной системы на низком уровне, индуцируемые повторно вторгающимся или персистирующим антигеном? Т-клеточная память, столь необходимая для контроля персистирующей инфекции индивидуального хозяина, не может быть передана потомкам из-за полиморфизма главного комплекса гистосовместимости (МНС) и обусловленного МНС ограничения Т-клеток. В то же время существенную защиту в периоде иммунологической некомпетентности до рождения и непродолжительное время после этого обеспечивает передача иммунологической памяти с помощью антител от матери потомку. Физиологическая иммунонекомпетентность плода, являющаяся следствием МНС полиморфизма и необходимая для предотвращения реакций "трансплантат против хозяина” и "хозяин против трансплантата” между матерью и плодом, развивается наряду с иммуносупрессией матери. Таким образом, остается спорным то, что основой, на которой развивается ограни-

Рольф Цинкернагель.

Лауреат Нобелевской премии 1996 г. по медицине и физиологии за открытие совместно с Петером Дохерти механизмов генетического контроля иммунного ответа.

ченное МНС Т-клеточное распознавание, является передача памяти об иммунологическом опыте.

Представление о том, что такое иммунологическая память и как она сохраняется, связано с нашим пониманием специфичности. Последнюю можно определить как необходимую для выживания способность В- и Т-клеток дискриминировать инфекционные агенты, осуществляющие эволю-

ционное давление на вид. Эта способность напрямую оценивается in vivo как защита и перекрестная защита. Для защиты от се-ротипированных цитопатических вирусов наиболее уместны антитела, для нецитопа-тических - цитотоксические Т-лимфоциты. С участием антител и Т-лимфоцитов индуцируются разнообразные ответы, но лишь некоторые из них актуальны с точки зрения защиты, например, только нейтрализующие антитела действительно защищают от цитопатичных антигенов .

Существует несколько взглядов на иммунологическую память: 1) она зависит от антигена; 2) является специальным свойством лимфоцитов, проявляющимся на стадии между наивными и полностью дифференцированными Т-эффекторами и плазматическими клетками . Настоящий обзор посвящен обсуждению иммунологической памяти с эволюционной точки зрения .

2. Зачем нужна иммунологическая память

Вирус и "хозяин" представляют собой две стороны эволюционного равновесия. Цитопатические агенты уничтожают иммунологически слабо защищающихся, в то время как полноценно защищающиеся выживают. Т-клеточная память в этой ситуации - не помощник, в то же время эволю-ционно закрепились преимущества вакцины. Если " непредупрежденный" (непреми-рованный) хозяин справился с инициальной инфекцией, то ему не нужна память для того, чтобы справиться с последующей. Если же инфекция стала фатальной, то память не нужна по объективным причинам. Поэтому иммунологическая память, с точки зрения эволюции, не имеет смысла в условной (конкретной) ситуации, а является способом обеспечивать индивиду в дальнейшем устойчивость к заболеваниям.

Принципиальная необходимость в иммунологической памяти возникает в периоде иммунологической некомпетентности у новорожденных позвоночных. Иммунологическая некомпетентность перед рождением является следствием полиморфизма главного комплекса гистосовместимости и обеспечивается МНС ограничением рас-

познавания Т-клетками. Полиморфизм МНС является потенциальной проблемой для взаимоотношений «мать- плод». Деликатная ситуация, связанная с реакциями "трансплантат против хозяина" и " хозяина против трансплантата" контролируется таким образом, что МНС антигены не экспрессируются в зоне контакта матери и плода , а также генерализованной иммуносупрессией матери и иммунонекомпетентностью плода.

Для преодоления проблем борьбы с инфекцией до момента полного созревания иммунной системы новорожденного сформировалась адаптивная иммунизация. Антитела, являющиеся растворимой, пассивно транспортируемой формой материнской поливалентной иммунологической памяти, обеспечивают необходимую защиту потомку в критическом периоде до развития Т-клеточной компетенции и способности развивать антителообразование, зависимое от Т-хелперов. В поддержании материнской памяти с участием антител включена память и В-лимфоцитов и Т-хелперов, поскольку необходимый уровень защитных антител против разнообразных инфекционных антигенов, угрожающих потомству невозможно обеспечить за 270 дней беременности. Кроме того, вирусные и некоторые бактериальные инфекции в периоде беременности вызывают спонтанные аборты, таким образом, инфекции после полового созревания эволюционно бесполезны. Поэтому В- и Т-клеточная память необходима для накопления иммунологического опыта до развития беременности. В поддержании В-клеточной памяти и выживании плазматических клеток для достижения необходимого уровня антител матери участвует гормональная регуляция. Этим объясняется большая частота аутоиммунных заболеваний, опосредованных аутоантителами у женщин.

3. Какой вид иммунологической памяти биологически оправдан?

Ключом к выживанию вида являются иммунный ответ и защита от цитопатичес-ких инфекций. Во всех без исключения случаях эта защита обеспечивается антителами. Нецитопатические вирусы, передаю-

щиеся до или в момент рождения, в периоде иммунологической некомпетентности потомка, не создают очевидных проблем для выживания вида. Примерами служат вирус гепатита А человека, вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус лейкемии мышей. Иммунологическая защита с участием нейтрализующих антител и цитотокси-ческих лимфоцитов не является необходимой для выживания при нецитопатических инфекциях. Однако даже в этих ситуациях высокий титр нейтрализующих антител важен для снижения вероятности или предотвращения передачи инфекции от матери плоду. Вместе с тем нет необходимости в полном иммунитете для выживания потомка и всего вида "хозяина". Во время беременности и родов наиболее вероятна вертикальная передача нецитопатической инфекции от матери потомку в связи с его иммунологической некомпетентностью. Исходя из этих базовых позиций, очевидно, что именно механизмы защиты от ци-топатических агентов служат ключом к пониманию иммунологической памяти. Можно проиллюстрировать относительный вклад памяти хелперов или цитотоксичес-ких лимфоцитов и В-лимфоцитов в защиту от цитопатической вирусной инфекции. Вирус везикулярного стоматита линии Индиана и Нью Джерси, а также вирус гриппа А вызывают перекрестную хелпер-ную и цитотоксическую реакцию . Однако инфицирование одним серотипом не защищает от другого серотипа (или мутантных вирусов). Объясняется это тем, что ограничение инфекции обеспечивается только кинетикой и количеством В-лимфо-цитов, а не количеством Т-хелперных или цитотоксических Т- лимфоцитов .

4. Какова роль памяти цитотоксических лимфоцитов?

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) обеспечивают ключевой контроль инфекций нецитопатическими агентами в рамках острого ответа. Они обеспечивают защиту именно в остром периоде, но в дальнейшем могут включаться в иммунопатологическую деструкцию нецитолитически инфицированных клеток хозяина. Такая наследуемая проблема делает очевидным то, что ре-

акции цитотоксических Т-лимфоцитов, направленные против разнообразных инфицированных клеток-мишеней, приводящие к заболеваниям, должны быть ограничены или исключены. Это можно проиллюстрировать ярким примером. Если премированных мышей с соответствующей высокой активностью вирус специфических клеток-предшественников ЦТЛ подвергнуть экспозиции высокой дозе специфического пептида, который связывается со многими клетками в организме, в том числе с имму-нокомпетентными, то эта разрешающая доза приводит к развитию драматической летальной иммунопатологии по типу "трансплантат против хозяина" .

В противоположность сывороточным антителам, передача премированных ЦТЛ от матери плоду невозможна из-за обычной антигенной несовместимости матери и плода, которая потенциально вызовет реакцию отторжения трансплантат против хозяина. Кроме того, специфичность Т-клеток матери может не соответствовать конфигурации МНС пептидов плода и таким образом они будут бесполезны. Следовательно, премированные ЦТЛ функционируют в первую очередь для предотвращения распространения инфекции и ограничения иммунопатологии в самом "хозяине".

Примером спектра взаимоотношений "вирус - хозяин" может быть инфекция вирусом гепатита В и ВИЧ: при контроле на низком уровне хроническая инфекция развивается на поздних стадиях или не развивается. Если же вирус распространился или ответ инициируется повторно, то развивается тяжелая аутоагрессивная форма патологии. Такой же баланс наблюдается при лептоспирозной и туберкулезной инфекции. Все приведенные примеры иллюстрируют то, что низкий уровень инфекции поддерживает иммунную защиту. Маекапе88 предложил термин " иммунитет инфекции" для описания этого важного коэволюцион-ного равновесия .

5. Что поддерживает память антител?

Как уже отмечалось, защита против эво-люционно значимых цитопатических инфекций, включая классические детские инфекции, опосредована нейтрализующими

антителами. Титр этих антител со временем падает. Я уже описал функцию материнских антител, защищающих потомка в периоде физиологического иммунодефицита, связанного с отсроченным созреванием Т-клеточного иммунитета. Антитела не только ограничивают инфекции новорожденного, они помогают построению депо иммунных комплексов фолликулярных дендритных клеток. Такие иммунные комплексы вовлечены в поддержание памяти антител . Периодическая реинфекция полио-, герпес, гриппа, парагриппа, диарея вирусами или персистенция инфекционных агентов, например ВИЧ, гепатита В, многих вирусов гриппа - распространенный сценарий естественных вызовов иммунитету. Другие вирусы не реинфицируют или не персистируют в интактной форме в организме хозяина. Однако они могут пер-систировать в "искалеченной" форме. Например, вирус кори сохраняется не только у пациентов с подострым склерозирующим панэнцефалитом, но и у многих (если не всех) единожды инфицированных . Это объясняет, почему в классических эпидемиологических исследованиях на Фарерских и тихоокеанских островах защитная память выявлялась у выживших после перенесенной инфекции, но отсутствовала у тех, кто переехал на острова после последней эпидемии . Механизмы памяти антител включают также способность некоторых плазматических клеток к долгожительству, что обеспечивает долгожительство высокого уровня антител .

6. Заключение

Иммунологическая память, которая рассматривалась как специфическое свойство иммунной системы, сравнимое с памятью человека, является, возможно, больше идеей, чем фактом. Защитная иммунологическая память отражает невысокий уровень ответа, который инициируется и поддерживается персистирующими или повторно внедряющимися антигенами. Этот процесс защищает хозяина от прямого и иммуноло-

гически опосредованного повреждения инфекционными агентами с помощью антител и Т-лимфоцитов. С эволюционной точки зрения, будучи избирательно ценным, он защищает потомков в периоде физиологического иммунодефицита, являющегося следствием МНС ограничения Т-клеток, обладающих полиморфизмом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ahmed R. // Semin. Immunol. - 1992. - Vol. 4. -P.105-109.

2. Aichele P., Brduscha-Reim K, Oehen S.,et al. // Immunity. - 1997. - Vol. 6. - P.519-529.

3. Bachmann M.F., Zinkernagel R.M. // Rev. Immunol. - 1997. - Vol. 15. - P.235-270.

4. Baczko K, Carter M. J, Billeter M.R., Meulen V. // Virus Res. - 1984. - Vol. 1. - P.585-595.

5. Brent L. // San Diego, CA: Academic Press. - 1997. -Vol. 6. - P.519-529.

6. Gerhard W, Mozdzanowska K, Furchner M. et al.// Immunol. Rev. - 1997. - Vol. 159. - P.95-103.

7. Gray D. // A. Rev. Immunol. - 1993. - Vol. 11. -P.49-77.

8. Gray D, Matzinger P. // J. Exp. Med. - 1991. -Vol. 174. - P.969-974.

9. Gray D, SkarvallH. //Nature. - 1988. - Vol. 336. -P.70-73.

10. Gupta S.C., Hengartner H, Zinkernagel R. M. // Proc. Nath. Acad. Sci. USA - 1986. - Vol. 83. - P.2604-2608.

11. Katayama Y., Hotta H., Nishimura A. et al.// J. Gen. Virol. - 1995. - Vol. 76. - P.3201-3204.

12. Kundig T. M, Bachmann M. F, Ohashi P.S. et al. // Immunol. Rev. - 1996. - Vol. 150. - P.63-90.

13. Liang S., Mozdzanowska K., Palladino G, Gerhard W. // J. Immunol. - 1994. - Vol. 152. - P.1653-1661.

14. Mackaness G.B. // J. Infect. Dis. - 1971. -Vol. 123. - P.439-445.

15. Mims C. A. Pathegenesis of infectious disease. London Academic Press. - 1987.

16. Nossal G. J., Austin C. M., Ada G. L. // Immunology. - 1965. - Vol. 9. - P.333-348.

17. Oehen S., Hengartner H., Zinkernagel R. M. // Science. - 1991. - Vol. 251. - P.195-198.

18. Slifka M. K, Matloubian M, Ahmed R. // J. Virol. -1995. - Vol. 69. - P.1895-1902

19. Tew G. J., Kosco M. H., Burton G. F., Szakal A.K. // Immunol. Rev. - 1990. - Vol. 117. - P.185-211.

20. Zinkernagel R. M. //Curr. Topics Microbiol. Immunol. - 1990. - Vol. 159. - P.65-77.

21. Zinkernagel R. M. // Science. - 1996. - Vol. 271. -P.173-18.

22. Zinkernagel R. M, Bachmann M. F, Kundig T. M. et al. // A. Rev. Immunol. - 1996. - Vol. 14. - P.333-367.

Вслед за праймированием антигеном и клональной экспансией лимфоцитов образуется популяция долгоживущих клеток иммунологической памяти, перси- стирующей неопределенно долго без деления до стимуляции последующей реинфекцией или реиммунизацией. Т-клетки памяти характеризуются особыми поверхностными маркерами (СД4/51Ю) и хоминг-молекулами, связанными с определенным путем рециркуляции. При повторной встрече с тем же антигеном, даже много лет спустя, Т- и В-клетки отвечают более быстро и более интенсивно, чем при первичной встрече. Клетки памяти на повторное введение того же антигена также реагируют анамнестическим (вторичным) ответом с продукцией большого количества специфических антител.
Немного известно о механизме продолжительной иммунологической памяти Т- и В-лимфоцитов в отсутствии выраженной хронической инфекции. Возможной причиной иммунологической памяти является продолжительная антигенная индукция, исходящая от фолликулярных дендритных клеток-ловушек в герминальных центрах лимфатических узлов, где происходит индукция В-кле- ток памяти . Опыты на кроликах, вакцинированных против бешенства, убеждают, что соматическая мутация В-клеток является результатом антиген- специфического иммунного ответа .
Так как соматические мутации не происходят в генах, кодирующих Т-кле- точные рецепторы, а роль персистенции вирусного антигена не подтверждена, развитие иммунологической памяти Т-клеток зависит от размера клональной экспансии на первую встречу с антигеном . В этой связи при разработке новых, более эффективных вакцин следует обращать внимание на длительное поддержание Т-клеточной памяти .
Важно знать возникновение памяти у различных компонентов иммунной системы, а также ее персистенцию после иммунизации инактивированными и живыми вирусными вакцинами при различных путях введения.
Известны примеры, когда Тц-клетки памяти способны длительно персисти- ровать в организме иммунизированных животных. После энтеральной иммунизации мышей реовирусом Тц-лимфоциты и клетки памяти, продуцирующие IgA, способны длительное время персистировать в лимфоидной ткани, особенно в
пейеровых бляшках. В легких мышей, инфицированных вирусом гриппа, клетки, секретирующие специфические IgG и IgA, сохранялись в течение 11 мес, а время полужизни Тц клеток иммунологической памяти при гриппе человека составляет 2-3 года. Введение повышенной дозы вирусных антигенов способствовало ранней индукции Тц-клеток, оказывающих протективный эффект in vivo при бешенстве и ускоренному наступлению иммунитета при гепатите В. Клон Тц-клеток памяти, способных реагировать на повторную иммунизацию, формируется к 30-му дню после введения антигена вируса бешенства . У мы- шей-реконвалесцентов Тц-клетки могут сохраняться в течение года, а у человека - в течение нескольких лет . Антитела к вирусу гепатита В после бустери- зации сохраняются в течение трех лет, а после иммунизации вакциной 17D против желтой лихорадки нейтрализующие антитела сохранялись 30-35 лет .
Существует мнение, что живые и инактивированные вакцины индуцируют В- и Тц-лимфоциты и клетки иммунологической памяти не столь эффективно, как естественное инфицирование. Так, иммунитет у переболевших корью людей сохраняется пожизненно, а после первичной иммунизации живой вакциной - около 15 лет .
Хотя инактивированные вирусные вакцины обычно индуцируют выработку антител и В-клеток памяти, тем не менее, они по-разному влияют на индукцию двух типов эффекторных клеток. Препараты инактивированного вируса гриппа вызывали у мышей длительную память Т-хелперов, но слабовыраженную память цитотоксических клеток. В то же время инактивированные препараты вируса па- рагриппа-1 типа Сендай, антигены которого эффективно включаются в структуру клеточных мембран, индуцируют образование Тц-клеток .
При одних заболеваниях (оспа человека, оспа животных, полиомиелит, чума крупного рогатого скота, классическая чума свиней) имеются живые вакцины, создающие длительный или пожизненный иммунитет, при других - разработаны высокоэффективные инактивированные или компонентные вакцины (ящур, болезнь Ауески, гепатит В и др.). Вакцинальный иммунитет во многих случаях по всем или основным компонентам иммунного ответа практически не уступает или немногим уступает состоянию реконвалесценции.
Таким образом, можно констатировать, что время появления, интенсивность образования антиген-стимулированных В- и Тц-клеток и персистенция клеток иммунологической памяти при прочих равных условиях зависит не столько от вида примененной вакцины (живой или инактивированной), сколько от ее антигенного воздействия на различные компоненты иммунной системы привитого организма. Реализация потенциальной антигенной активности вакцинных препаратов в значительной мере может зависеть от способа их введения, схемы применения, а в случае использования инактивированных вакцин также и от качества иммунологических адъювантов.
В зависимости от степени устойчивости вакцинированных особей к заражению вирулентным штаммом соответствующего возбудителя, следует различать клинический и биологический иммунитет. В первом случае, вирус проникает и
размножается в организме без манифестации признаков болезни. Во втором - организм противостоит инфицированию, то есть способен остановить размножение вируса в воротах инфекции .
Характерным примером, демонстрирующим индукцию клинического иммунитета, могут служить вакцинные препараты против простого герпеса, предотвращающие заболевание, но не персистентную вирусную инфекцию. Указанная особенность присуща вакцинальному иммунитету при ряде других инфекций и, прежде всего, вызванных герпесвирусами.
Трехкратная парентеральная иммунизация обезьян инактивированной вакциной против полиомиелита предотвращала заболевание и экскрецию вируса с фекалиями после контрольного заражения. Однако у таких обезьян в ответ на введение вируса наблюдали бустерный антительный ответ, свидетельствующий о приживляемое™ вируса на вакцинальном фоне. У поросят с материнским иммунитетом ротавирус размножался в кишечнике и выделялся с фекалиями при отсутствии клинических признаков болезни. Подобные явления имеют место в случаях, когда переболевание, а тем более вакцинация, сопровождаются развитием относительно слабовыраженного иммунитета. Инфекции, при которых ре- конвалесценция сопровождается напряженным и длительным иммунитетом, теоретически могут контролироваться биологическим вакцинальным иммунитетом. К ним, прежде всего, относятся остропротекающие инфекции, с выраженным системным иммунитетом, такие как корь, классическая чума свиней, чума крупного рогатого скота и др. Поросята, вакцинированные живой культуральной вакциной против классической чумы свиней, вскоре после парентерального контрольного заражения были свободны от вирулентного штамма вируса. При контакте с больными у вакцинированных животных не отмечали появления вторичных антител.
В заключение следует сказать, что эффективный гуморальный или клеточный иммунитет имеет поликлональную природу. В подтверждение сказанного можно привести два примера. Адоптивный перенос 4х107 Т-лимфоцитов двух субпопуляций (CD4 и CD8) от иммунизированных вирусом Раушера мышей полностью защищал реципиентов от виремии и спленомегалии после заражения вирусом. Перенос клеток одной из этих субпопуляций обеспечивал лишь частичную защиту мышей. Протективный иммунитет к вирусу японского энцефалита у мышей, коз и обезьян значительно усиливался после смешивания различных моноклональных вируснейтрализующих антител .
Существуют тесные взаимоотношения между резистентностью, клеточным и гуморальным иммунитетом. В реакциях клеточного иммунитета принимают участие как Тц-лимфоциты, так и антитела (например, в зависимой от антител клеточной цитотоксичности). Главные эффекторы резистентности - макрофаги - также играют важную роль эффекторов клеточного иммунитета. Активность их в известной мере зависит от комплемента, антител и лимфокинов.
Следует отметить, что иммунокомпетентные клетки не всегда играют положительную роль. Способность цитотоксических лимфоцитов разрушать зара
женные вирусом клетки также может быть причиной развития иммунопатологических поражений органов и тканей. Кроме того, дендритные и макрофагальные клетки способны захватывать иммунные комплексы и сохранять их длительное время, что способствует развитию персистентной инфекции, обусловленной лентивирусами и вирусом алеутской болезни норок. А лимфоциты, являясь местом первичной латентной инфекции вирусом Эпштейн-Барр, способствуют распространению его в организме.

Иммунная память - способность иммунной системы организма после первого взаимодействия с антигеном специфически отвечать на его повторное введение. Наряду со специфичностью, иммунная память - важнейшее свойство иммунного ответа.
Положительная иммунная память проявляется как ускоренная и усиленная специфическая ответ на повторное введение антигена. При первичной гуморальной иммунной ответа после введения антигена проходит несколько дней (латентный период) до появления в крови антител. Затем наблюдается постепенное увеличение количества антител до максимума с последующим снижением. При вторичной ответы на ту же дозу антигена латентный период сокращается, кривая увеличение антител становится круче с высшим пиком, а ее снижение происходит медленнее.
В клеточном иммунитете иммунная память проявляется ускоренным отторжением вторичного трансплантата и более интенсивной воспалительно-некротической реакцией на повторное внутрикожное введение антигена.
Положительная иммунный ответ к антигенных компонентов окружающей среды лежит в основе аллергических заболеваний, а к резус-антигена (возникает при резус-несовместимой беременности) - в основе гемолитичнои болезни новорожденных. Негативная иммунная память - это естественная и приобретенная иммунологическая толерантность, которая проявляется ослабленной ответом или ее полным отсутствием как на первое, так и на повторное введение антигена. Нарушение негативной иммунологической памяти к собственным антигенам организма является патогенетическим механизмом некоторых аутоиммунных заболеваний.
Выработка негативной иммунологической памяти - наиболее перспективный прием преодоления гистонесумисности при трансплантации органов и тканей.
Иммунная память при ответе на различные антигены разная. Она может быть краткосрочной (дни, недели), долговременной (месяцы, годы) и пожизненной. Например, человек, иммунизирована столбнячным анатоксином или живой полиомиелитной вакциной, сохраняет иммунную память до 10 лет.
Иммунная память представляет собой разновидность биологической памяти, и принципиально отличается от нейронной памяти по способу ее введения, уровнем хранения и объемом информации. Осноновни носители иммунной памяти - долгоживущие Т-и В-лимфоциты, образующиеся при первичной иммунном ответе и продолжают циркулировать с кровь"ю и лимфой как специфические предшественники антиген-реактивных лимфоцитов. При вторичной ответы эти клетки размножаются, обеспечивая быстрое увеличение клона антителообразующих или антиген-реактивных лимфоцитов данной специфичности. Из других механизмов иммунной памяти (кроме клеток памяти) важное значение имеют иммунные комплексы, цитофильни антитела, а также блокирующие антитела.
Иммунную память можно перенести от иммунного донора неиммунного реципиенту, переливая живые лимфоциты или вводя лимфоцитарный экстракт, содержащий «фактор переноса» или иммунную РНК.
Ввод информации в иммунной памяти осуществляется антигеном, хотя информация о антиген к этому моменту уже существует в генетической памяти, возникшая в процессе филогенеза и в онтогенетический памяти, зьявивилась в процессе эмбриогенеза при дифференцировании лимфоидных клеток. Информационная емкость иммунной памяти - до 1010 бит на организм. У позвоночных включается более 100 бит в сутки.

Иммунологическая память: общая характеристика
Иммунологическая память - это способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген (патоген), с которым у организма был предварительный контакт.
Такая память обеспечивается предсуществующими антигенспецифическими клонами как В-клеток , так и Т-клеток , которые функционально более активны в результате прошедшей первичной адаптации к определенному антигену.
Пока неясно, устанавливается ли память в результате формирования долгоживущих специализированных клеток памяти или же память отражает собой процесс рестимуляции лимфоцитов постоянно присутствующим антигеном, попавшим в организм при первичной иммунизации.

Клетки иммунологической памяти

Вторичный иммунный ответ характеризуется более быстрой и эффективной продукцией антител .
Интенсивность ответа, осуществляемого популяцией примированных B-лимфоцитов, возрастает, главным образом, за счет увеличения клеток, способных воспринимать антигенный стимул ( рис. 2.13-R ). На рисунке схематически представлено образование эффекторных клеток и клеток памяти после первичного контакта с антигеном. Часть потомков антигенреактивных лимфоцитов после устранения инфекции превращается в неделящиеся клетки памяти, а остальные становятся эффекторными клетками клеточного иммунитета. Клеткам памяти требуется меньше времени для того, чтобы активироваться при повторной встрече с антигеном, что соответственно укорачивает интервал, необходимый для возникновения вторичного ответа.
B-клетки иммунологической памяти качественно отличаются от непремированных B- лимфоцитов не только тем, что начинают продуцировать IgG -антитела раньше, но они обычно обладают и более высокоаффинными антигенными рецепторами благодаря селекции в ходе первичного ответа.
T-клетки памяти вряд ли обладают рецепторами повышенной аффинности по сравнению с непримированными T-клетками. Однако T-клетки иммунологической памяти способны реагировать на более низкие дозы антигена, и это позволяет предполагать, что их рецепторный комплекс в целом (включая молекулы адгезии ) функционирует более эффективно.
Таким образом можно считать установленным, что иммунологическая память определяется не только накоплением популяций одинаковых по свойствам клеток; меняются также свойства индивидуальных клеток, о чем свидетельствуют изменения в экспрессии молекул клеточной поверхности и цитокинов.

B-клеточная иммунологическая память

Общая характеристика В-клеток при вторичном ответе, которая собственно и определяет В-клеточную память , включает следующие показатели.
1). На порядок увеличивается количество специфических В- клеток, вступающих во вторичный ответ, в сравнении с количеством этих клеток при первичном ответе. Например, отношение антигенспецифических В-клеток к общему содержанию В-клеток в селезенке при первичном иммунном ответе к патогенам составляет приблизительно 1:10000; в то же время при вторичном ответе это отношение равно 1:1000.
2). Сокращается латентный период и раньше достигается максимум продукции антител . Для разных антигенов эти показатели варьируют, однако, в среднем, время латентного периода и достижения пика антител при вторичном ответе уменьшается на 2-4 дня.
3). При первичном ответе доминирует продукция IgM . Вторичный ответ характеризуется преимущественной продукцией IgG .
4). Повышается аффинность антител.
Все эти характерологические признаки В-клеточной памяти закладываются при развитии первичного иммунного ответа. В это время происходит накопление антигенспецифического клона В-клеток, идет процесс его дифференцировки, осуществляется отбор клонов на наибольшую аффинность с помощью .
При вторичном ответе принципиальные события очевидно те же, что и при первичном ответе. Однако в реакцию на антиген вступают уже подготовленные клетки с высокоаффинными антигенраспознающими рецепторами. Возможно, при вторичном ответе идет дополнительное повышение аффинности рецепторов, что определяет еще большее сродство антител к антигену. Это предположение строится на экспериментальных данных по последовательному повышению аффинности антител после первичной, вторичной и третичной иммунизации. Зародышевый центр B-лимфоциты: экспрессия CD и этапы гемопоэза
B-лимфоциты: B-клеточные области
Мозг костный
B-лимфоциты: пролиферация тимус-зависимого клона
Антигены: пути распространения
Плазмацитома мышей Фолликулярная B-клеточная лимфома: ген BCL-2 и дифференцировка

T-клеточная иммунологическая память

Быстрота и напряженность вторичного ответа связаны не только с активностью В-клеток памяти , но и с функциональной подготовленностью Т-клеток - наличием Т-клеток памяти .
Т-клетки памяти отличаются от наивных Т-клеток изменением экспрессии функционально значимых рецепторов клеточной поверхности ( табл. 13.7 ).
Особое значение имеют различия по L-селектину , CD44 и CD45RO . Первые два белка участвуют в хоминге Т-клеток в лимфоидные органы и очаги проникновения патогена. CD45RO выступает в качестве передатчика сигнала внутрь клетки при формировании антигенраспознающего комплекса.
Изменение экспрессии рецепторов у Т-клеток памяти существенно отличает их от наивных Т-клеток. При этом следует помнить, что констатация подобных изменений не отвечает на вопрос: образуются ли Т-клетки памяти в результате дивергенции наивных Т-клеток в процессе дифференцировки на армированные эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти или же Т-клетки памяти - долгоживущая субпопуляция армированных Т-клеток.
Иначе, являются ли Т-клетки памяти результатом дивергентного или монофилетического развития? Гиперчувствительность типа IV
CD58

Антигены: роль в поддержании иммунологической памяти

Успешно развившийся специфический иммунитет как заключительный этап антиинфекционной защиты разрешает в итоге конфликт между патогеном и организмом в пользу последнего. Выздоровевший организм характеризуется отсутствием легко выявляемых эффекторных антигенспецифических клеток и антител и наличием клеток памяти .
Однако все эти факты еще не говорят о полном освобожденнии от антигенов, которыми обладал возбудитель. При работе с мечеными высокомолекулярными антигенами метка была обнаружена на поверхности фолликулярных дендритных клеток через несколько месяцев после иммунизации. Возможно, некоторые антигены того или иного возбудителя могут сохраняться в виде иммунных комплексов на дендритных клетках. Не исключена вероятность длительной персистенции незначительных количеств вирусов или бактериальных клеток, которым удалось "скрыться" от иммунной элиминации. Примером может служить вирус простого герпеса , длительно пребывающий в нервной ткани. Если возбудители действительно ведут себя именно так, то клонам наивных Т-клеток , покидающих тимус , постоянно предоставляется материал для распознавания и дифференцировки в армированные клоноспецифические Т-клетки, что и создает пул постоянно присутствующих подготовленных эффекторов для ответной реакции на повторное проникновение патогена.

Сфинголипиды: влияние на образование клеток памяти

При специфическом распознавании антигена молекула CD4 повышает авидность комплекса TCR/Ag/МНС II класса, а ко-стимуляция CD4 приводит к развитию синергичного пролиферативного ответа. Дифференцировка CD4 + -клеток в Th1 или Th2 происходит при генетически рестриктированном взаимодействии лимфоцита с антиген-презентирующей клеткой , а также определяется плотностью экспрессии рецепторов CD4, CD28 , MEL-14 и др. на лимфоцитах [ Noel, ea 1996 , Deeths, ea 1997 ]. Минорная субпопуляция CD4 + -клеток при этом экспрессирует фенотип активационно-индуцированных клеток памяти ( CD69 high , CD45RB low , CD44 high , L-селектин и т. д.) [ Muralidhar, ea 1996 ]. Образование клеток памяти на Т-зависимые антигены регулируется фумонизином В1 [ Martinova, ea 1995 ].

CD4 (T4, gp59)

CD4 (T4 , gp59 , у мышей L3T4 , рецептор ВИЧ ) - это гликопротеин, молекулярная масса которого равна 55 кДа. Полипептидная цепь состоит из 433 аминокислот. CD4 представляет собой одноцепочечную молекулу, состоящую из четырех иммуноглобулинподобных доменов ( рис. 3.17 ). Домены D1 и D2, а также D3 и D4 образуют между собой парные, плотноупакованные, жесткие структуры. Эти пары соединены гибким шарнирным участком. Хвостовая часть молекулы CD4 имеет достаточную длину для взаимодействия с цитоплазматическими белками-трансдукторами. На клеточной поверхности ТКР и CD4 представлены независимо друг от друга. Их встреча происходит в процессе формирования ответа на антиген. После распознавания ТКР антигенного комплекса происходит взаимодействие CD4 с молекулой II класса МНС . Реакция взаимодействия осуществляется между бета2-доменом молекулы МНС и первым доменом CD4. Предполагается также слабое включение во взаимодействие и второго D2-домена.
CD4 - представитель суперсемейства Ig , содержащий во внеклеточной части 4 домена. Ig-подобный характер первых двух с N-конца доменов подтвержден с помощью рентгеноструктурного анализа. Домены 3 и 4 гомологичны доменам 1 и 2 CD2 . 6 остатков Cys молекулы формируют три дисульфидные связи. Трансмембранный участок CD4 гомологичен (48%) трансмембранному домену продуктов MHC класса II . Цитоплазматический домен CD4 включает 40 аминокислотных остатка и содержит четыре сайта фосфорилирования. CD4 мышей, крыс, кроликов имеют аналогичное строение и высокую гомологию с CD4 человека (более 50%), особенно в цитоплазматическом участке. В N-концевой части молекулы содержится участок, обладающий сродством к молекуле gp120 ВИЧ .
ФУНКЦИИ. CD4 идентифицирован на поверхности Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител (ОКТ4) в 1979 г. как маркер Т-хелперов . CD4 содержится на поверхности кортикальных тимоцитов , части зрелых периферических Т-лимфоцитов (40-50% - почти исключительно T-хелперов), он обнаруживается также на моноцитах , некоторых клетках головного мозга . На мембране кортикальных тимоцитов CD4 сосуществует с CD8 , тогда как на зрелых Т-клетках экспрессируется CD4 или CD8.
Функция CD4 обусловлена в первую очередь его способностью связываться с молекулами MHC класса II . В связывании антигенов MHC класса II принимают участие два наружных домена CD4 и неполиморфная часть молекулы MHC. Связывание CD4 с антигенами MHC класса II не только обуславливает адгезию CD4плюс Т-хелперов к MHC-IIплюс макрофагам , но и значительно (100-кратно) повышает сродство Т-клеточного рецептора TcR (с которым CD4 необратимо связывается) к комплексу антигена с продуктами MHC класса II. В свою очередь, при связывании TcR-CD3 с антигенным пептидом между CD4 и рецептором формируется (при участии дельта-цепи CD3 ) физический контакт, облегчающий распознавание комплекса антиген- продукт MHC.
и т.д.................