Антитела являются. Как образуются антитела

Как образуются антитела

Как образуются антитела, как они действуют против чужеродных антигенов и многие другие проблемы, связанные с защитными реакциями организма, изучает специальная наука широкого профиля — иммунология. Мы не будем вдаваться в подробности этой большой важной комплексной дисциплины, но поскольку иммунология рассматривает вирусы тоже как антигены, то познакомимся с некоторыми событиями, происходящими в организме после того, как вирусантиген попадает в него.

Преодолев кожные, эпителиальные и другие барьеры организма, вирус или любой другой возбудитель (антиген) заболевания проникает в кровь и лимфу. С этого момента начинает работать механизм образования антител за счет действия цитоплазматических клеток. В крови синтезируются иммунноглобулины — антитела разных классов. С этого времени в крови носителей вирусов кроме красных кровяных клеток (эритроцитов), белых кровяных клеток (лейкоцитов) и многих других элементов клеток присутствуют также антигены и специфические к ним антитела. Все это находится в жидкой части крови — сыворотке. Сыворотка, лишенная форменных элементов и содержащая иммунноглобулины — антитела, называется антисывороткой.

Чужеродные антигены в антисыворотке долго не задерживаются в свободном виде. Они связываются антителами, образуя конгломераты, и эти крупные объединения в виде хлопьев осаждаются. Этот процесс осаждения называют преципитацией (если осаждается свободный антиген), или агглютинацией (если осаждается антиген, связанный с клеткой), или гемагглютинацией (если антиген связан с эритроцитами).

Как бы ни назывались эти типы серологических реакций, для организма они важны тем, что опасные антигены теряют подвижность, оседают в крови, захватываются фагоцитирующими клетками, поглощаются и перевариваются ими.

Так организм борется с опознанными агрессорами. Серологические реакции служат идентификации. Реакции преципитации (или агглютинации, или гемагглютинации) могут протекать не только в крови, но и в сыворотке. Если антисыворотку, т. е. сыворотку крови, в которой есть антитела, налить в пробирку и добавить в нее раствор с антигенами, то возможно следующее: прозрачный раствор помутнеет, в пробирке появятся хлопья и начнут оседать на дно никаких заметных изменений не произойдет. Очевидно, в первом случае в антисыворотке были антитела, точно соответствующие добавленным антигенам.

В агаровой пластине средняя лунка была наполнена антисывороткой, верхняя и нижняя лунки — растворами с вирусами (ромбы и круги). В течение нескольких часов вещества диффундировали во все стороны. Вирусы в нижней лунке оказались антигенами, соответствующими антителам в антисыворотке, поэтому между средней и нижней лунками произошла реакция преципитации.

Антитела бросились на врагов и, лишив их активности, осадили. Во втором случае антигены оказались неопознанными и «стражи» не проявили к ним никакого интереса.

Конечно, такое явление природы, как иммунизация, ученые использовали для целей диагностики. Серологические реакции надежно показывают, соответствует ли антитело антигену. В простейшем случае делается это так: берут каплю сыворотки крови животных (сок растений), подозреваемых на вирусоносительство, и соединяют с каплей антисыворотки с антителом, «порожденным» известным вирусом. По очереди проверяя антисыворотки с различными антителами, следят, не произойдет ли реакция преципитации. Все это делают на чистом предметном стекле, где хорошо заметно выпадение осадка. Конечно, в наборе антисывороток может не оказаться такой, в которой содержится антитело, подходящее к исследуемому вирусу, и тогда ни в одной из капель осадок не выпадает.

Обычно исследования проводят в среде агара. Прозрачные стеклянные блюдечки — чашки Петри — наполняют раствором желатина (агара). Еще до затвердевания в агаре с помощью формочек делают лунки. В эти лунки заливают антигены (растворы с вирусами) и антисыворотки. Вещества начинают медленно распространяться во все стороны и встречаются между лунками. Реакция преципитации оставляет характерный след — белую полосу образовавшегося в агаре осадка.

В биологии большое применение нашли меченые атомы. Радиоактивными изотопами заменяют обычные атомы некоторых элементов, входящих в клетку, сыворотку и т. п. Радиоактивный атом непрерывно сигнализирует о своем местонахождении. Ничтожное, не опасное в целом для организма, радиоактивное излучение легко уловить приборами, даже когда элемент «забрался» в глубь клетки. Этим свойством и пользуются вирусологи. В антитело, не повреждая его, внедряют радиоактивные атомы. Оказавшись в крови (соке) или клетках организма, антитела разыщут соответствующие антигены — вирусы и свяжутся с ними. Теперь уже изотоп будет сигнализировать и о месте нахождения антигена. Если к антителам присоединить флюоресцирующую краску, то тогда соответствующий антиген станет замечен по свечению.

Антитела выполняют две функции: антиген -связывающую и эффекторную (вызывают тот или иной иммунный ответ , например, запускают классическую схему активации комплемента).

Антитела синтезируются плазматическими клетками , которыми становятся некоторые В-лимфоциты, в ответ на присутствие антигенов. Для каждого антигена формируются соответствующие ему специализировавшиеся плазматические клетки, вырабатывающие специфичные для этого антигена антитела. Антитела распознают антигены, связываясь с определённым эпитопом - характерным фрагментом поверхности или линейной аминокислотной цепи антигена.

Антитела состоят из двух лёгких и двух тяжёлых цепей. У млекопитающих выделяют пять классов антител (иммуноглобулинов) - IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, различающихся между собой по строению и аминокислотному составу тяжёлых цепей и по выполняемым эффекторным функциям.

История изучения

Самое первое антитело было обнаружено Берингом и Китазато в 1890 году , однако в то время о природе обнаруженного столбнячного антитоксина, кроме его специфичности и его присутствия в сыворотке иммунного животного, ничего определенного сказать было нельзя. Только с 1937 года - исследований Тиселиуса и Кабата, началось изучение молекулярной природы антител. Авторы использовали метод электрофореза белков и продемонстрировали увеличение гамма-глобулиновой фракции сыворотки крови иммунизированных животных. Адсорбция сыворотки антигеном , который был взят для иммунизации, снижала количество белка в данной фракции до уровня интактных животных.

Строение антител

Антитела являются относительно крупными (~150 кДа - IgG) гликопротеинами , имеющими сложное строение. Состоят из двух идентичных тяжелых цепей (H-цепи, в свою очередь состоящие из V H , C Н 1, шарнира, C H 2- и C H 3-доменов) и из двух идентичных лёгких цепей (L-цепей, состоящих из V L - и C L - доменов). К тяжелым цепям ковалентно присоединены олигосахариды. При помощи протеазы папаина антитела можно расщепить на два Fab (англ. fragment antigen binding - антиген-связывающий фрагмент) и один (англ. fragment crystallizable - фрагмент, способный к кристаллизации). В зависимости от класса и исполняемых функций антитела могут существовать как в мономерной форме (IgG, IgD, IgE, сывороточный IgA), так и в олигомерной форме (димер-секреторный IgA, пентамер - IgM). Всего различают пять типов тяжелых цепей (α-, γ-, δ-, ε- и μ-цепи) и два типа легких цепей (κ-цепь и λ-цепь).

Классификация по тяжелым цепям

Различают пять классов (изотипов ) иммуноглобулинов, различающихся:

последовательностью аминокислот
молекулярной массой
зарядом

Класс IgG классифицируют на четыре подкласса (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), класс IgA - на два подкласса (IgA1, IgA2). Все классы и подклассы составляют девять изотипов, которые присутствуют в норме у всех индивидов. Каждый изотип определяется последовательностью аминокислот константной области тяжелой цепи.

Функции антител

Иммуноглобулины всех изотипов бифункциональны. Это означает, что иммуноглобулин любого типа

распознает и связывает антиген, а затем
усиливает уничтожение и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов.

Одна область молекулы антител (Fab) определяет её антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции: связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках организма (например, фагоцитах); связывание с первым компонентом (C1q) системы комплемента для инициации классического пути каскада комплемента.

Специфичность антител

Имеет в виду то, что каждый лимфоцит синтезирует антитела только одной определенной специфичности. И эти антитела располагаются на поверхности этого лимфоцита в качестве рецепторов.

Как показывают опыты, все поверхностные иммуноглобулины клетки имеют одинаковый идиотип: когда растворимый антиген , похожий на полимеризованный флагеллин , связывается со специфической клеткой, то все иммуноглобулины клеточной поверхности связываются с данным антигеном и они имеют одинаковую специфичность то есть одинаковый идиотип.

Антиген связывается с рецепторами, затем избирательно активирует клетку с образованием большого количества антител. И так как клетка синтезирует антитела только одной специфичности, то эта специфичность должна совпадать со специфичностью начального поверхностного рецептора.

Специфичность взаимодействия антител с антигенами не абсолютна, они могут в разной степени перекрестно реагировать с другими антигенами. Антисыворотка, полученная к одному антигену, может реагировать с родственным антигеном, несущим одну или несколько одинаковых или похожих детерминант . Поэтому каждое антитело может реагировать не только с антигеном, который вызвал его образование, но и с другими, иногда совершенно неродственными молекулами. Специфичность антител определяется аминокислотной последовательностью их вариабельных областей.

Клонально-селекционная теория :

Антитела и лимфоциты с нужной специфичностью уже существуют в организме до первого контакта с антигеном.
Лимфоциты, которые участвуют в иммунном ответе, имеют антигенспецифические рецепторы на поверхности своей мембраны. У B-лимфоцитов рецепторы- молекулы той же специфичности, что и антитела, которые лимфоциты впоследствии продуцируют и секретируют.
Любой лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы только одной специфичности.
Лимфоциты, имеющие антиген , проходят стадию пролиферации и формируют большой клон плазматических клеток. Плазматические клетки синтезируют антитела только той специфичности, на которую был запрограммирован лимфоцит-предшественник. Сигналами к пролиферации служат цитокины , которые выделяются другими клетками. Лимфоциты могут сами выделять цитокины.

Вариабельность антител

Антитела являются чрезвычайно вариабельными (в организме одного человека может существовать до 10 8 вариантов антител). Все разнообразие антител проистекает из вариабельности как тяжёлых цепей, так и лёгких цепей. У антител, вырабатываемых тем или иным организмом в ответ на те или иные антигены, выделяют:

Изотипическая вариабельность - проявляется в наличии классов антител (изотипов), различающихся по строению тяжёлых цепей и олигомерностью, вырабатываемых всеми организмами данного вида;
Аллотипическая вариабельность - проявляется на индивидуальном уровне в пределах данного вида в виде вариабельности аллелей иммуноглобулинов - является генетически детерминированным отличием данного организма от другого;
Идиотипическая вариабельность - проявляется в различии аминокислотного состава антиген-связывающего участка. Это касается вариабельных и гипервариабельных доменов тяжёлой и лёгкой цепей, непосредственно контактирующих с антигеном.

Контроль пролиферации

Наиболее эффективный контролирующий механизм заключается в том, что продукт реакции одновременно служит её ингибитором . Этот тип отрицательной обратной связи имеет место при образовании антител. Действие антител нельзя объяснить просто нейтрализацией антигена, потому что целые молекулы IgG подавляют синтез антител намного эффективнее, чем F(ab")2 -фрагменты. Предполагают, что блокада продуктивной фазы T-зависимого B-клеточного ответа возникает в результате образования перекрестных связей между антигеном, IgG и Fc - рецепторами на поверхности B-клеток. Инъекция IgM усиливает иммунный ответ . Так как антитела именно этого изотипа появляются первыми после введения антигена, то на ранней стадии иммунного ответа им приписывается усиливающая роль.

Что это за плазматические клетки, вырабатывающие антитела, и можно ли плазматическую клетку считать самой главной клеткой иммунной системы?

Что это за плазматические клетки, вырабатывающие антитела? О них уже знали во времена Мечникова или это более позднее открытие?

Антитела

Конечно, более позднее. Это достижения новой иммунологии. Шведская исследовательница Астрид Фагреус в 1948 году предположила, что антитела вырабатываются плазматическими клетками. Окончательно это было доказано известным американским иммунологом Альбертом Кунсом всего 20 лет назад, в 1956 году.

- Нет, нельзя. Главные клетки распознаны еще позже.

- Что же это за клетки?

- Это лимфоциты.

Если не учитывать эритроциты, которые переносят кислород, то все остальные клетки крови имеют белый цвет. Их называют лейкоцитами, то есть белыми клетка ми. Из всех белых клеток 30 процентов относятся к лимфоцитам. Лимфоцит в переводе на русский язык означает «клетка лимфы».

Во всех тканях нашего тела, помимо крови, циркулирует лимфа. По лимфатическим сосудам она поступает в лимфатические узлы, а оттуда собирается в один большой сосуд - грудной проток, который впадает в кровяное русло около самого сердца. В лимфе нет эритроцитов. Только лимфоциты.

Ровно триста лет назад, знаменитый голландец Антони Левенгук создал свой «микроскоп». Первыми объектами его наблюдений были капля дождевой воды и капля крови. Он открыл красные кровяные шарики - эритроциты, которые составляют основную массу клеток крови. Не прошло и сотни лет после этого, как были обнаружены белые клетки крови. Их почти в тысячу раз меньше, чем эритроцитов, но все равно очень много. В грамме крови содержится 4-5 миллиардов эритроцитов и 6-8 миллионов лейкоцитов.

Лейкоциты делятся на две главные группы. Клетки первой группы составляют около 2 / 3 и характеризуются тем, что имеют не круглые, а сегментированные ядра. У клеток второй группы абсолютно круглые ядра, которые занимают большую часть клетки. Первые являются собственно лейкоцитами, а вторые получили название лимфоцитов.

В конце прошлого столетия Мечников обнаружил, что лейкоциты защищают организм, пожирая чужеродные частицы. В отличие от больших тканевых фагоцитов - макрофагов, он назвал их малыми фагоцитами - микрофагами. А вот чем занимаются лимфоциты, стало известно всего 15 лет назад.

Как легко мы перелистываем историю! Триста лет назад открыты первые клетки крови - красные, двести лет назад - лейкоциты, сто лет назад - лимфоциты. Упорный труд, поиски, изобретательность, споры, десять поколений исследователей! А у нас полстраницы печатного текста.

Осмотр

Два миллиона лимфоцитов в каждом грамме крови. Чем они заняты? Этот вопрос задавали себе сотни исследователей. Профессор Джеймс Гоуэнс из Оксфорда, сделавший больше всех других, чтобы обнаружить функции этих клеток, приводит слова известного патолога Арнольда Рича: «Лимфоциты - это флегматичные наблюдатели бурной активности фагоцитов». Таким было одно из распространенных воззрений. Действительно, очень маленькие клетки, 6-8 микрон в диаметре, чуть больше собственного ядра (почти одно ядро!), которые не обладают активной подвижностью, но почти всегда скапливаются вокруг воспалительного очага, в котором работают фагоциты, пожирая все инородное или отмирающее.

Было и другое мнение. Лимфоцитам приписывали функцию питания других клеток. Их даже называли трофоцитами - питающими клетками.

Многие считали, что из лимфоцитов возникают всевозможные другие клетки - соединительнотканные, печеночные, легочные и т. д. «Старая литература, - пишет Гоуэнс, - наполнена противоречивыми доказательствами того, что малые лимфоциты могут превращаться в эритроциты, гранулоциты, моноциты, фибробласты, плазматические клетки и т. д. Один циник как–то заметил, что все клетки, за исключением клеток нервной системы, в то или иное время рассматривались как производные лимфоцитов!»

Лимфоцит действительно таинственная клетка, коль скоро ему удалось сохранить свою тайну перед прозорливостью науки вплоть до 60–х годов XX столетия! В начале 69–х годов появились бесспорные доказательства того, что все специфические реакции иммунитета - выработку антител, отторжение пересаженных тканей или органов, противовирусную защиту - осуществляют лимфоциты.

Разберем это на примере исследований Джеймса Гоуэнса. В те годы у него в Оксфордском университете была малюсенькая лаборатория. В одной из комнаток со старинными полупрозрачными окнами стоял в центре на столе сконструированный им самим станок. Главная часть станка - цилиндр из плексигласа. В цилиндре хитроумно закреплена крыса. На шее у крысы разрез. Через разрез внутрь тела уходит тоненькая прозрачная трубочка. Из трубочки все время капают маленькие белые капли.

Доктор Гоуэнс ввел трубку в главный лимфатический сосуд - в грудной проток - и выкачивает лимфу. Он оставляет крысу без лимфоцитов. После этого он иммунизирует ее чужеродными клетками - эритроцитами барана. Должны выработаться антитела против бараньих эритроцитов. Он исследует кровь крысы раз, другой, третий… Антител нет! Тогда он берет другую безлимфоцитную крысу и возвращает ей в кровь ее лимфоциты. Иммунизирует и обнаруживает нормальное количество антител.

Значит, без лимфоцитов антитела вырабатываться не могут.

Второе исследование. Гоуэнс облучает крысу рентгеновскими лучами. Многие системы страдают после облучения, иммунная система тоже. Животное не вырабатывает антител. Облученной крысе введены эритроциты барана, антител нет. Другой облученной крысе эритроциты барана введены вместе с лимфоцитами от здоровой крысы, антитела есть.

Значит, с лимфоцитами можно передать в другой организм способность вырабатывать антитела. С лимфоцитами переносится и память об антигене. Если эти клетки взять от животного, которого уже иммунизировали эритроцитами барана раньше, то в облученном животном они обеспечат выработку большего количества антител. Так, как если бы мы его иммунизировали повторно.

Третье исследование касается механизма отторжения пересаженных чужеродных тканей. К началу 60–х годов было хорошо известно, что первая пересадка кожи иммунизирует организм и повторный лоскут отторгается вдвое быстрее первого. Но почему? Думали, что это работа антител. Однако сыворотка крови от такого животного, содержащая антитела, если ее ввести другому животному, не ускоряет отторжения пересаженной кожи. А вот лимфоциты ускоряют. Причем точно в два раза.

Значит, это лимфоциты занимаются отторжением пересаженных чужеродных тканей! Без помощи антител. Сами, своими «руками». Такие лимфоциты, которые после первого контакта с чужеродным антигеном специально нацелены против него, стали называть сенсибилизированными лимфоцитами. Они да антитела - вот два главных типа оружия иммунитета.

| |

ИММУННАЯ СИСТЕМА МАКРООРГАНИЗМА

Лекция №7

Специфические механизмы защиты /приобретенный иммунитет, иммунный ответ/ предполагают распознавание клетками иммунной системы генетически чужеродных субстанций /антигенов/ и специфическое реагирование на них, которое может проявляться в виде нескольких реакций:

Образование антител /иммуноглобулинов/

Иммунологическая память

Иммунологическая толерантность /специфическая безответность/

Гиперчувствительность немедленного типа /аллергия/

Гиперчувствительность замедленного типа /аллергия/

Идиотип-антиидиотипическое взаимодействие. Эти реакции и в целом иммунный ответ являются функцией иммунной системы.

Иммунная система - это совокупность всех лимфоидных органов и клеток, образующих единый диффузный орган иммунитета. Клетки этого органа постоянно циркулируют с кровотоком по всему телу. Главной клеткой иммунной системы является лимфоцит. Центральные органы иммунитета - тимус /вилочковая железа/ и костный мозг. В них происходит дифференциация, т.е. развитие и "обучение" лимфоцитов, которые становятся, соответственно, Т-лимфоцитами и В-лимфоцитами. Периферические органы иммунитета - селезёнка, лимфоузлы, лимфатические фолликулы /бляшки/, циркулирующие в крови моноциты. В этих органах происходит формирование конкретного иммунного ответа. Иммунный ответ осуществляют иммуно-компетентные клетки /иммуноциты/, т.е. Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги, в ходе их кооперации с участием медиаторов /химических посредников/.

Различают гуморальный иммунный ответ /выработка антител, формирование аллергии немедленного типа/ и клеточный иммунный ответ, связанный с накоплением сенсибилизированных Т-лимфоцитов /гиперчувствительность замедленного типа и др./.

Иммунный ответ контролируют гены I-области 6-й пары хромосом человека. Пусковым механизмом для любой иммунологической реакции является контакт иммунной системы с антигеном.

Антигенами называют вещества, которые несут признаки генетической чужеродности и при введении в организм вызывают развитие иммунологических реакций. Если вещество вызывает развитие аллергии, его называют аллергеном. Условия, при которых вещество может быть антигеном:

I/ чужеродность /по отношению к иммунной системе конкретного организма/

2/ достаточно большая молекулярная масса /более 10 килодальтон/

3/ достаточно сложная структура

4/ жесткое расположение детерминантных групп в молекуле

5/ хорошая растворимость во внутренней среде организма.

Антигенами являются: белки различного происхождения, сложные полисахариды, липополисахариды, комплексы белков с липидами или нуклеиновыми кислотами. Не являются антигенами: простые неорганические и органические соединения, липиды, чистые препараты нуклеиновых кислот. Для полноценных антигенов характерны следующие свойства: чужеродность, антигенность, иммуногенность и специфичность. Чужеродность - признак /"печать"/ работы чужого генома /организма/. Он появляется при высокой уровне организации биомолекул /например, отсутствует у аминокислот или пептидов, но появляется у сложных белков/. "Чужеродность относительна /кроличий белок альбумин не чужероден для кролика, но чужероден для мыши или морской свинки/. Антигенность - способность вызывать иммунологические реакции большей или меньшей степени выраженности /например, глобулин обладает большей антигенностью, чем альбумин, т.к. после введения глобулина образуется больше антител/. Иммуногенность - способность вызывать формирование иммунитета /невосприимчивости к микробам или токсинам/. Например, антигены возбудителя брюшного тифа или кори более иммуногенны, чем антигены возбудителя дизентерии, после которой нет стойкого иммунитета и бывают повторные заболевания. Специфичность - это то, чем антигены отличаются друг от друга. Она определяется их химической структурой. Наиболее значимые для специфичности химические группы /антигенные детерминанты/: обладают гидрофильностью, концентрируют определенный заряд и ориентированы наружу. Количество антигенных детерминант /валентностей/, присоединяющих I молекулу антитела, у разных антигенов колеблется от 10 до 1000 и более.

По специфичности различают следующие типы антигенов:

I/ видовой антиген, определяется у всех представителей данного вида и отсутствует у представителей других видов /у микробов, животных, человека его можно выявить в реакции с видоспецифическими иммунными

сыворотками/,

2/ типовой антиген, обусловливает различие среди особей одного вида; например, возбудитель дизентерии Флекснера имеет 6 антигенных вариантов - сероваров. У человека различают более 70 изоантигенов, обусловливающих различия по группам крови, резус-фактору, антигенам тканевой совместимости. Несовпадение по изоантигенам донора и реципиента может быть причиной реакции отторжения пересаженной ткани или органа,

3/ гетерогенный антиген, является общим для представителей разных видов; так, у возбудителя чумы и других микробов есть общие антигены с тканями человека /антигенная мимкрия/; общие антигены могут быть у представителей разных видов микробов, входящих в одно семейство, или весьма отделённых /групповые антигены/,

4/ аутоантигены - это вещества, способные иммунизировать тот организм

из которого они получены. Нормальными аутоантигенами являются ткани

организма, которые в норме не соприкасаются с иммунной системой

/мозг, хрусталик глаза, семенники/; они в случае травмы могут иммунизировать организм. Патологическими аутоантигенами могут быть патологически измененные ткани после обморожения, ожога, облучения, действия микробных токсинов.

Все антигены можно разделить на полноценные, обладающие всеми свойствами антигена, и неполноценные /гаптены/. Гаптенами называют вещества, не способные при введении в организм вызывать иммунологические реакции, но вступающие в специфические реакции с готовыми антителами или иммуноцитами. Гаптены становятся полноценными антигенами после укрупнения молекулы /соединения с белком, полисахаридом или другим носителем/. Гаптенами могут быть: несложные полипептиды, липидн, нуклеиновые кислоты, простые органические вещества, антибиотики, формальдегид и др. Простые гаптены при взаимодействии с соответствующими антителами не дают видимой реакции осаждения /преципитации/, а сложные гаптены - дают /выпадает осадок/. Проникая в организм, гаптены могут соединяться с его белками /свободными или в составе клеток/ и становиться полноценными антигенами, иммунизируя организм. Это может приводить к патологическим состояниям /контактные дерматиты у рабочих на производстве антибиотиков или витаминов, аллергические реакции после введения лекарств; если гаптен имеет сродство к клеткам крови, может развиться анемия, лейкопения или пурпура/.

Микробные антигены . К ним относят: целые микробные клетки /убитые и живые/, токсины, продукты распада клеток, извлекаемые из клеток фракции. В антигенной структуре микробной клетки различают: Н-антиген /белковый антиген жгутиков/, К-антиген /поверхностный белковый или полисахаридный антиген оболочки/, О-антиген /липополисахарид клеточной стенки, соматический антиген/, цитоплазматические антигены. Протективным антигеном микроба называют антиген с наибольшей антигенностью и иммуногенностью, который при введении способствует формированию стойкого иммунитета. Поэтому протективные антигены вводят в состав вакцин. Цели изучения микробных антигенов:

Определение вида и варианта /идентификация/ возбудителя по антигенной структуре,

Быстрая индикация /обнаружение/ микробов в исследуемом материале иммунологическими методами /при помощи иммуноглобулиновых препаратов

Конструирование антигенных препаратов /диагностикумов, аллергенов/ для диагностики инфекционных заболеваний по иммунному ответу организма /серодиагностика - обнаружение антител, аллергодиагностика - обнаружение сенсибилизированных лимфоцитов,

Создание вакцин и сывороток для профилактики и лечения инфекций.

Препараты микробных антигенов можно получить из культуральной жидкости /секретируемые/ или путем разного рода воздействий на клетки /нагреванием - 0-антиген, обработкой формалином - Н-антиген; используют также ультразвуковую дезинтеграцию, фракционирование, химическую экстракцию и т.д./. Антигены можно создать в лабораторных условиях путём химического синтеза /синтетические антигены/.

Антитела - это белки животного происхождения, образуемые лимфоидными органами позвоночных при внедрении антигенов и способные вступать с ними в специфическое взаимодействие. Они отличаются особым строением и свойствами, входят в состав гамма-глобулиновой фракции сыворотки крови и поэтому их называют иммуноглобулинами.

Свойства антител: специфичность и ряд физико-химических особенностей Специфичность - способность вступать в реакцию только с тем антигеном, который вызвал их образование.

Физико-химические свойства; а/ относительная термостабильность, б/ относительная устойчивость к действию протеаз, в/ устойчивость к денатурации этанолом при 0-4°С, г/ осаждаются без денатурации нейтральными солями /сульфатом аммония и др./. Эти свойства используются при получении иммуноглобулиновых препаратов.

Различают 5 классов иммуноглобулинов (Ig), отличающихся по массе /150 - 900 КД/, физико-химическим свойствам, строению и функциональным особенностям: G , М, А, Е, Д. Основную массу сывороточных иммуноглобулинов составляют антитела трёх классов: IgG /70-80%/, IgA /10-15%/ и IgM /5-10%/; остальные / IgE и IgD / - 0,2 %.

Строение иммуногдобулина /IgG , мономер/. IgG состоит из 4 полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями: пары идентичных тяжёлых /50 КД/ и пары идентичных лёгких /23 КД/ цепей с шарнирным участком в середине молекулы. При обработке протеолитическим ферментом папаином IgG распадается на 3 фрагмента: 2 идентичных с активными центрами /антидетерминантными группами/ - Fаb1 и Fаb2 , способных вступать в реакцию с антигеном, и фрагмент Fс /кристаллизующийся, константный/, не вступающий в связь с антигеном. Свободные концы /активные центры/ обоих Fab фрагментов составлены из вариабельных участков - тяжелой и легкой цепи. Конфигурация активного центра повторяет пространственную структуру антигенной детерминанты в виде полости /как перчатка повторяет форму руки/. Остальные участки молекулы константны т.е. имеют одинаковые аминокислотные последовательности у антител разной специфичности. Этими участками /Fс/ антитела могут адсорбироваться, например, на специальных рецепторах иммуноцитов.

IgG двухвалентны – имеют 2 активных центра, IgM пятивалентны – имеют 5 активных центров/ пентамер /.

Краткая характеристика классов иммуноглобулинов.

IgC - сывороточные антитела /150 КД/ , в большом количестве образуются при повторном поступлении антигена, проходят через плаценту, высокоспецифичны, нейтрализуют микробные частицы и токсины, взаимодействуют с гаптенами.

IgM - сывороточные антитела /900 КД/, появляющиеся в 1-е дни после 1-го контакта с антигеном, менее специфичны, чем IgG , не проходят через плаценту, но могут быть в секретах на слизистых оболочках, активно связывают комплемент, участвуют в лизисе клеток.

IgA - содержатся в сыворотке крови /мономер, 170 КД/ и в секретах /молоке, на "слизистых оболочках - димер, 430 КД/. При прохождении /из кровеносного русла/ через эпителий они приобретают "секреторный компонент", который предохраняет молекулу от разрушения ферментами секретов. IgA имеет большое значение в создании местного иммунитета, препятствуя адгезии микробов к эпителиоцитам и колонизации ими слизистых оболочек.

IgE - сывороточные термолабильные антитела-реагины /190 КД/; обладают цитофильностью /фиксируются на клетках/, способствуя развитию аллергических реакций немедленного типа; не проходят через плаценту; усиливают проницаемость сосудов.

IgD - сывороточные термолабильные антитела /180 КД/, функции которых

уточняются.

Различают полные и неполные антитела. Полные антитела имеют 2 или более валентности и образуют с антигеном комплексные соединения /сетевые структуры/. Так как I молекула антитела может связываться с 2 и более антигенами, то приводит к изменению физико-химического состояния антигена и видимым феноменам - агглютинации /образуются хлопья/, преципитации /выпадает осадок/ и др. Неполные антитела /блокирущие/ моновалентны, т.к. имеют I активный центр. Они не дают сетевых структур и не, обнаруживаются в прямых реакциях иммунитета /их обнаруживают непрямыми методами - путём нейтрализации антигена или в антиглобулиновом тесте Кумбса/.

Динамика накопления антител различна в зависимости от того, первично или вторично поступает данный антиген в организм. При первичном иммунном ответе антитела могут быть обнаружены в крови через 3-4 дня после контакта с антигеном. Это латентная /индуктивная/ фаза иммуногенеза - период скрытого антигенного раздражения и кооперативного взаимодействия иммуноцитов, в результате чего из В-лимфоцитов образуются и накапливаются плазматические клетки, продуцирующие антитела /продуктивная фаза иммуногенеза/. Максимальное количество антител отмечается на 7-20 день; после этого наблюдается снижение титра до минимума, который наступает через 2-3 месяца. С начала продуктивной фазы (Образуются IgM , затем дополнительно продуцируются IgG и IgA, Вторичный иммунный ответ имеет следующие отличия: а/ укороченный латентный период, б/ более быстрый подъём концентрации антител,

в/ более высокие значения максимальных титров /в 3 и более раз/

г/ вырабатываемые антитела относятся к IgG . Способность к такому усиленному ответу сохраняется до нескольких лет и является одним из проявлений иммунологической памяти, которая поддерживается в организме за счет сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Эти закономерности иммуногенеза лежат в основе современных методов вакцинации /ревакцинации/.

Антитела

- Нет, нельзя. Главные клетки распознаны еще позже.

- Что же это за клетки?

- Это лимфоциты.

Осмотр

Значит, без лимфоцитов антитела вырабатываться не могут.

В крови плавают десятки тысяч различных антител, но они имеют общий план строения.

- Как устроены молекулы антител? Это, наверное, белки, которые циркулируют в крови.

Да, это самые крупные белковые молекулы кровяной сыворотки - гамма–глобулины. Поскольку все гамма–глобулины - антитела, их теперь называют иммуноглобулинами.

- Сколько же разных иммуноглобулинов плавает в крови?

Много. По приблизительным подсчетам, около десяти тысяч. Около одного процента массы крови приходится на иммуноглобулины. Иначе говоря, в литре крови 10 граммов антител.

- Сколько же это молекул?

- Очень много. Цифра астрономическая. Что–то вроде 5x10 20 (500 000 000 000 000 000 000), и каждая из них может соединиться с каким–то чужеродным веществом и обезвредить его.

Расшифровать устройство молекулы иммуноглобулина удалось благодаря работам двух исследователей - Роднея Портера в Оксфорде и Джералда Эдельмана в Нью–Йорке. Первые результаты были опубликованы в 1959 году. К 1965 году в общих чертах структура молекулы была расшифрована. К 1970–му иммунологи знали не только план строения, но и последовательность укладки «кирпичей» (аминокислот, из которых построена любая белковая молекула). В 1972 году Портер и Эдельман были удостоены Нобелевской премии.

Работа в поте лица

Примерный ход событий таков. В 1958 году Портер обработал выделенный из крови чистый иммуноглобулин папаином. Его получают из растений. Папаин относится к ферментам, разрушающим белки. Он способен разрезать белковые молекулы поперек.

В это же самое время на другом берегу Атлантического океана, как говорят в науке, «одновременно и независимо» Эдельман обработал выделенные из крови молекулы иммуноглобулинов 6–меркаптоэтанолом. Этот химический реагент обладает способностью разрезать молекулы белков вдоль. (Папаин пилит белковые стволы на дрова, а 6–меркаптоэтанол - на доски.)

Здесь следует немного отвлечься от антител, чтобы вспомнить, как вообще построены белки, что лежит в их основе.

Основой строения всех белков служат пептидные цепи. Белок может быть составлен из нескольких цепей, расположенных последовательно или параллельно друг другу. Каждая цепь, как из звеньев, образована из аминокислот. Вот, например, кусочек пептидной цепи инсулина - одного из хорошо изученных белков, при недостатке которого развивается тяжелая болезнь диабет: цистеин-аланин-серин-валин-цистеин. Полипептидные цепи, составленные из разных сочетаний 20 аминокислот, образуют все многообразие белков на нашей планете.

Аминокислоты соединены в цепи пептидов через атомы углерода и азота. Эти связи носят название пептидных. Именно их разрывает папаин. Конечно, не все сразу. В первую очередь в наиболее доступных участках белковой молекулы.

Если пептидные цепи, составляющие молекулу белка, расположены в виде двух нитей параллельно друг другу, то они соединяются между собой через два атома серы. Эти связи называются дисульфидными. Их разрушает 6–меркаптоэтанол. В результате этого белковая молекула, если она составлена из параллельных пептидных цепей, разрезается вдоль.

Итак, Портер рассек молекулу антитела поперек, а Эдельман вдоль.

Молекулярный вес целой молекулы был чуть больше 150 тысяч. После поперечного разрезания возникли три фрагмента с молекулярным весом около 50 тысяч каждый. Портер получил три фрагмента примерно равной величины. Он обозначил их I, II и III. Величина их была почти равна, но свойства…

Фрагменты I и II оказались тождественными друг другу. Каждый из них обладал главным качеством антитела - мог соединяться с антигеном, с той чужеродной субстанцией, против которой направлено данное антитело. Фрагмент III этим качеством не обладал.

Эдельман получил четыре фрагмента, вернее, четыре цепи, так как он разделил белковую молекулу на пептидные цепи. Две цепи, тождественные между собой, имели молекулярный вес примерно 25 тысяч. Он их назвал L–цепи (от слова light - легкий). Две другие, тоже тождественные между собой, имели вес 50 тысяч. Он их назвал Н–цепи (от слова heavy - тяжелый). (Следует заметить, если одна пептидная цепь в два раза тяжелее другой, это значит, что она в два раза длиннее.) Ни одна из этих цепей основным качеством антитела - способностью связывать антиген - не обладала. Однако если воссоединить вновь L–цепь и Н–цепь, то у образовавшейся структуры, представляющей половину молекулы, это качество восстанавливалось.

Вот так перед исследователями возникла задачка на сообразительность.

Дано: если разрезать молекулу поперек, возникает три части. Обозначим молекулярный вес в тысячах внизу символа, а антительную активность - звездочкой вверху символа. Получим формулу строения антитела: АТ 150 = I 50 * + II 50 * + III 50 .

Если разрезать вдоль, возникает четыре части со своей формулой: АТ 150 = 2L 25 +2Н 50 = (L 25 + Н 50) * + (L 25 + Н 50)*.

Требуется: определить пространственную структуру расположения пептидных цепей в молекуле и локализацию активных центров, то есть участков, определяющих главное качество - способность соединяться с антигеном.

Еще упрощаем задачу: из двух длинных и двух коротких цепочек сложить фигуру, которая бы при поперечном разрезе давала три равновеликих фрагмента. Два из них несут специфические антигенсвязывающие участки, составленные из длинной и короткой цепей.

Получится конструкция, похожая на заглавную букву «игрек» латинского шрифта?, что–то вроде нашей мальчишеской рогатки. Места, к которым привязывается резинка, и есть активные центры. Две стороны «рогатины» - это и есть портеровские фрагменты I и II. «Рукоятка» - фрагмент III. Папаин рассекает конструкцию на три фрагмента как раз в месте разветвления.

Две длинные цепи, располагаясь рядом друг с другом, формируют «рукоятку», а в месте разветвления расходятся, образуя внутренние стороны «рогатины». Короткие цепи примыкают к длинным после развилки, формируя наружные стороны «рогатины». Концы ее, состоящие из окончаний обоих типов цепей, определяют специфичность молекулы. В итоге каждое антитело имеет два активных центра. Как двумя руками связывает оно чужеродные антигенные частицы, делая их неактивными, нерастворимыми, неспособными оказывать вредное организму действие.

Такая конструкция построена не только на основе логических рассуждений. Она подтверждена специальными физико–химическими методами. Наконец, ее увидели в электронном микроскопе. Молекула антитела действительно выглядит так:

Молекула антитела

Некоторые молекулы антител соединяются своими «рукоятками» по две. Тогда они называются димерами. Они имеют, таким образом, сразу четыре активных центра для связывания антигена. Так ведут себя иммуноглобулины класса А. Другие молекулы объединяются по пять (пентамеры), образуя картину звезды с десятью активными центрами, смотрящими наружу. Это иммуноглобулины класса М. Но большинство антител относятся к обычному, мономерному («моно» - значит «один») типу. Их называют иммуноглобулинами класса Г.

К 1970 году структура антител была понята не только в общих чертах. Было выяснено, сколько аминокислот в каждой из четырех пептидных цепей.

Легкие цепи человеческих иммуноглобулинов оказались составленными из 214 аминокислот каждая, а тяжелые из 428. Молекула антитела наиболее распространенного класса Г сложена из 1284 аминокислот. Но не все они формируют каждый из двух активных центров молекулы. Специфические участки, которыми молекула распознает чуждый антиген и связывает его, образованы не более чем десятками аминокислот. Однако, чтобы построить их пространственно правильно, работают по 107 первых аминокислот каждой из четырех цепей. Они расположены на концах «рогатины». Участки цепей, составленные из них, называются вариабельными, потому что аминокислотная последовательность в этих участках в разных молекулах варьирует. У каждого антитела своя последовательность.

Как лимфоциты узнают чужеродные вещества. Клеточная форма иммунного ответа.

А как сенсибилизированные лимфоциты узнают чуждые антигены? У них тоже есть специфические активные центры?

- Вы имеете в виду второй тип иммунного реагирования?

- Да, то, что выше было названо клеточной формой иммунного ответа.

Роберт Кох, немецкий бактериолог, один из преуспевших «охотников за микробами», в 1882 году открыл возбудителя туберкулеза. До сих пор эту бациллу называют палочкой Коха.

Конечно же, он попытался найти способ лечения туберкулеза. Двигаясь по стопам великого Пастера, Кох длительно культивировал открытую им палочку в питательном бульоне. Через 6-8 недель, когда культура состарилась, он профильтровал ее через фильтр, не пропускающий микроорганизмы. Получилась прозрачная жидкость, которую Кох назвал туберкулином. Из лечения ничего не вышло, но кое–что весьма важное получилось.

Лимфоциты

Если туберкулин ввести подкожно или внутрикожно здоровому человеку, то, кроме легкого временного покраснения, ничего не произойдет. Но если то же самое сделать больному туберкулезом, через 6 часов краснота начнет возрастать, через сутки возникнет уплотнение, через двое оно увеличится, и дело может дойти до изъязвления. Ни на что другое человек, зараженный туберкулезом, так не реагирует. Только на туберкулин.

Кому в детстве не ставили реакцию Пирке, чтобы определить, нет ли у него туберкулезной инфекции? Это и есть кожная проба с туберкулином. Только венский профессор Клеменс Пирке в 1907 году заметил, что туберкулин не обязательно вводить шприцем в кожу, а можно втереть в маленькую царапину. Это совсем не больно.

Реакция строго специфическая, как и все в иммунологии. Ее назвали реакцией повышенной чувствительности замедленного типа. Она не связана с антителами. Антител против туберкулина вообще нет.

Почти 70 лет не могли объяснить природу туберкулиновой реакции. Знали только, что в место введения фильтрата туберкулезных палочек устремляются лимфоциты. Это они формируют воспаление. За их счет возникает уплотнение. Они как бы не дают туберкулину распространиться по всему организму. Но так ведут себя только лимфоциты от человека или животного, зараженного туберкулезом, то есть уже проконтактировавшего с чужеродными антигенами этого микроба, уже включившего свою иммунную систему для специфического сопротивления.

В 60–х годах нашего столетия разобрались в сути туберкулиновой и других подобных ей реакций. Аналогичные пробы ставят при бруцеллезе (реакция на бруцеллин). Такие же пробы оказались положительными и при пересадке чужеродных органов или тканей. Например, если человек А отторг первый трансплантат, например кусочек кожи, взятый от человека Б, то у него появляется положительная реакция повышенной чувствительности замедленного (туберкулинового) типа. Только не на туберкулин или бруцеллин, а на фильтрат из кожи человека Б. Именно Б! Ни В, ни Г, а только Б.

Такова специфичность иммунного ответа.

А дальше следует вспомнить один из описанных выше экспериментов доктора Гоуэнса в Оксфорде. Реакции повышенной чувствительности замедленного типа можно перенести в другой организм, если ввести ему лимфоциты от первого. Сенсибилизированные лимфоциты осуществляют клеточную форму иммунного ответа, именуемую реакцией повышенной чувствительности замедленного типа. Лимфоцит не только зачинатель этого типа реагирования, но и эффектор (исполнитель).

На поверхности сенсибилизированных лимфоцитов выявлены специфические рецепторы, которые, подобно антителам, обнаруживают чужеродный антиген и соединяются с ним. Таким образом, лимфоцит как бы впивается в чужеродный объект - микроб, пересаженную или раковую клетку. В отличие от антител он не только удерживает и связывает ее. Он выделяет ферменты, которые растворяют ее. Если нужно, на чуждую клетку набрасываются несколько - пятьдесят, сто лимфоцитов. И гибнут, чтобы выделилось как можно больше смертоносных для врага ферментов, но уничтожают и его. Рецепторы лимфоцитов демонстрируют великую мудрость природы в умении использовать единый план строения для разных объектов. Эти рецепторы - молекулы иммуноглобулинов. Уже знакомые нам «рогатки», которые как бы воткнуты своими «рукоятками» в поверхность лимфоцита. Только это не приплывшие с кровью антитела. Нет, к гуморальному иммунному ответу они не имеют отношения. Рецепторы вырабатываются самими лимфоцитами. Они часть их тела. Часть тела специализированных клеток, которые служат эффекторами, исполнителями второго - клеточного - типа иммунного ответа.

Поскольку лимфоциты, вооруженные рецепторами против тех или иных чужеродных клеток, способны убивать эти клетки, их назвали лимфоцитами–киллерами. Killer по–английски значит убийца. Лимфоцит–убийца. Это тяжело звучит по–русски. И в научных статьях почти никогда этот термин не переводят. Пишут, не меняя термина: «Доказано, что иммунный ответ клеточного типа характеризуется накоплением лимфоцитов–киллеров». Или: «Исследовали происхождение лимфоцитов–киллеров».

В человеческом теле открыт новый орган. Возможно ли это в наши дни?

Я слышал, будто в человеческом теле открыли новый орган, о котором раньше не знали. Возможно ли это в наши дни?

- А почему вы думаете, что невозможно?

Потому что в анатомии, как в географии, все давно открыто. Первые сочинения по анатомии с описанием наружных и внутренних органов человеческого тела датированы V веком до нашей эры. Тысячи лет анатомы изучают человеческое тело. Все органы давно известны.

- И тем не менее это возможно.

- Каким образом?

- Ну хотя бы таким, что в одном органе на самом деле может оказаться два.

Бытовал в медицине прошлого века интересный метод диагностики, определения болезни, которой страдает тот или иной человек. Называется этот метод «diagnosis ex juvantibus», диагностика посредством лечения. Когда другого выхода нет, пользуются этим методом и сейчас.

Болен человек, а чем, неясно. Анализов сотня, а диагноза нет. Что делать? Врач высказывает предположение: у пациента нехватка витамина А. Назначает этот витамин… Болезнь не проходит. Ошибся. Делает второе предположение: туберкулез. Назначает противотуберкулезное лечение. Помогло! Диагноз правильный.

Где и что болит

По такому принципу и функции органов определяли. И сейчас узнают. Опыты, конечно, на животных ставят. Удалят щитовидную железу и наблюдают. Обмен веществ снижается, развиваются отеки. Значит, щитовидная железа регулирует обмен веществ и водный обмен. Удалят паращитовидные железы, маленькие «горошины» около щитовидной железы, в крови падает уровень кальция, а без него наступают судороги. Значит, обмен кальция контролируют эти «горошины».

Заключения, однако, следует делать аккуратно, чтобы не получилось как в анекдоте:

Где у таракана уши?

В ногах.

Как доказали?

Он убегал от крика, а когда ноги оторвали, убегать перестал, сколько ни кричали.

У каждого органа своя функция, своя забота. Сердце перекачивает кровь. Легкие усваивают кислород. Глаза глядят. Уши слушают. Но бывает и не так.

Давайте вспомним. Из желудка пища попадает в двенадцатиперстную кишку. Она совсем небольшая, двенадцать перстов, но очень важная. В нее, как ручьи, впадают протоки из двух органов. Справа - желчный проток из печени. Слева - проток из поджелудочной железы. Несет он пищеварительные соки, содержащие в основном ферменты для переваривания белков. Ферменты желчи переваривают жиры.

Съел человек кусок мяса, открылись протоки, печеночные ферменты занялись жиром, а ферменты поджелудочной железы - белками. Так и думали многие годы, что поджелудочная железа имеет одну заботу: вырабатывать пищеварительный сок и отправлять его по своему протоку в двенадцатиперстную кишку. До 1889 года. А в 1889 году немецкие исследователи Оскар Минковский и Иоганн Меринг положили на операционный стол собаку и удалили поджелудочную железу. На следующий день в крови оперированного животного появилось избыточное количество сахара. Потом его уровень повысился, потом еще… Развилось состояние, подобное болезни человека, именуемой диабетом. Через две недели собака погибла.

Не сразу, конечно, сделали вывод о том, что в поджелудочной железе расположен специальный аппарат, регулирующий уровень сахара в крови. Если бы после опытов 1889 года это признали, то уподобились бы открывателям ушей у таракана. Мало ли почему подскочил уровень сахара и наступила смерть. Может быть, именно потому, что в двенадцатиперстную кишку перестал поступать пищеварительный сок. Или из–за тяжелой хирургической травмы: операция по удалению поджелудочной железы очень тяжелая.

Для доказательства удалили почти всю железу вместе с протоком. В теле собаки оставался маленький краешек органа, его 1/8 часть. Диабет не развивался. Но стоило изъять этот кусочек уже без тяжелой операции, наступала болезнь и смерть. Значит, в проток, идущий к двенадцатиперстной кишке, поступают пищеварительные соки, а в кровь, минуя проток, что–то еще более важное. Русский исследователь Леонид Васильевич Соболев в 1900 году придумал остроумную операцию. Он перевязал проток. Железа раздулась и погибла. Она перестала вырабатывать пищеварительный сок. Клетки разрушились и рассосались. Но не все. Островки особых клеток, располагавшихся между тонкими ходами, из которых формируется проток, не погибли, а, наоборот, получив «жизненное пространство», разрослись.

Эти скопления клеток были описаны в 1869 году Паулем Лангергансом и называются с тех пор «островками Лангерганса». Соболев предположил, что именно они вырабатывают не пищеварительный сок, а гормон, контролирующий уровень сахара в крови.

Так и оказалось. Через несколько лет именно из этих островков, увеличенных посредством перевязки протока, был выделен инсулин.

В учебниках теперь пишут: «Поджелудочная железа анатомически едина, однако в действительности здесь имеются два совершенно разных органа: один - пищеварительная железа с весьма активной внешней секрецией, другой - железа внутренней секреции».

Вот так открыли в свое время новый орган внутри старого. Открыли инсулярный аппарат, вырабатывающий важнейший для жизни гормон - инсулин. Расстроится функция этого органа, расположенного в поджелудочной железе, не пищеварение страдает. Развивается тяжелая болезнь - диабет.

Аппендикс создан не для того, чтобы болеть аппендицитом.

- А действительно, для чего аппендикс?

- Да уж, конечно, не для того, чтобы люди болели аппендицитом и давали работу хирургам.

Но ведь после его удаления никаких расстройств не бывает. Значит, у него нет какой–либо уникальной функции.

- Вот так и про тимус думали.

Рассказ про тимус надо начинать с Австралии. 1960 год. Мельбурн. Институт медицинских исследований имени Вальтера и Элизы Холл. Институт, который в течение нескольких лет приобрел мировую известность. В последующие годы его известность будет возрастать. Открытия в области иммунологии, совершаемые в Холл–институте, будут удивлять мир. Но уже в 1960 году к институту приковано внимание. Не только его директор - нобелевский лауреат за иммунологию Фрэнк Бернет, но и его ученики, начинающие исследователи Густав Носсал и Джек Миллер уже заявили о себе. Через несколько лет они станут очень известны. Носсал займет пост директора Холл–института. Ему будет посвящена не одна страница книги. Заведующим крупнейшим отделом этого института станет Миллер. Но о его работах уже сейчас необходимо рассказать.

Тимус

В 1960 году Джек Миллер был направлен в Лондонский национальный институт медицинских исследований, чтобы заняться выяснением роли тимуса в иммунитете.

Почему тимуса, а не печени? Были ли какие–нибудь предпосылки, чтобы ставить такую цель?

Сейчас этот вопрос звучит наивно. Все знают, что тимус - центральный орган иммунной системы. Но в 1960 году о тимусе было известно совсем немного. Знали, что этот небольшой орган расположен в самой нижней части шеи, сразу же за грудиной; что он имеет форму двухконечной вилки, почему и называется по–русски вилочковой железой; что эта железа почти полностью атрофируется у взрослых, хотя у новорожденных она довольно большая.

Вес тимуса новорожденного ребенка - 15 граммов. Если младенец весит три килограмма, то тимус составляет 0,5 процента, у 40–летнего человека вес тимической ткани не превышает 3 граммов, то есть 0,005 процента веса тела. В 100 раз меньше! Его фактически нет. А иммунитет есть. И сорокалетние, пожалуй, наиболее устойчивы против всякой микробной нечисти.

Так что предпосылки скорее были против значения тимуса в работе иммунной системы. Но были и «за». Правда, теперь задним числом все видят эти предпосылки. А тогда их разглядел только Бернет.

В начале 1960 года он зашел в лабораторную комнату к Джеку Миллеру.

У меня к вам просьба. Покопайтесь в литературе и подберите аргументы за и против того, что тимус играет роль в иммунитете. Если эти аргументы покажутся вам существенными, продумайте наиболее эффективный экспериментальный подход для подтверждения или опровержения идеи.

Как скоро это нужно сделать? Я ведь через две недели еду в Лондон на стажировку, и у меня куча всяких срочных дел.

А вы оставьте все дела. Я хочу, чтобы вашей темой во время стажировки была проверка «тимусной версии».

Через неделю Миллер выложил главные аргументы.

1. Большинство тимоцитов, клеток тимуса, внешне ничем не отличаются от лимфоцитов - клеток лимфатических узлов. Эти последние являются главной фигурой иммунитета.

2. При развитии организма клетки, подобные лимфоцитам, раньше всего, еще до рождения, появляются в тимусе, а уже потом в лимфатических узлах, селезенке и в крови.

1. У взрослых тимус атрофируется и замещается жировой тканью.

2. Удаление тимуса не приводит ни к каким осложнениям, по крайней мере в ближайшие месяцы после операции.

У кого удаляли тимус? - спросил Бернет.

Им обоим было все понятно. Такой путь прямо вытекал из бернетовской теории иммунитета. По этой теории иммунитет созревает лишь после рождения. Может быть, у новорожденных этот орган большой потому, что запускает всю систему?

Еще через неделю Миллер уехал в Лондон.

Первые же опыты по удалению тимуса у новорожденных мышат подтвердили «тимусную версию».

После тимэктомии, так называется операция по удалению этого органа, мышата остаются иммунологически неполноценными до самой смерти, которая наступает через 2-3 месяца. Они отстают в росте, у них постоянно воспалена кожа, нескончаемые поносы, чувствительность к инфекциям повышена. Антитела вырабатываются плохо. Лимфоцитов в крови почти нет. Иммунитет так подавлен, что чужеродная кожа, пересаженная от других мышей и даже от крыс, не отторгается.

Если таким иммундефицитным мышам пересадить тимус или ввести в кровь тимические клетки, все нормализуется. Значит, действительно тимус необходим, чтобы запустить работу иммунной системы.

В 1961 году в журнале «Ланцет» появилась первая публикация Джека Миллера о тимусе. Статья называлась «Иммунологическая функция тимуса».

Так был открыт центральный орган иммунитета. Им оказалась давно известная анатомам вилочковая железа с латинским названием «тимус». Только раньше никто не знал, что делает в организме тимус. Теперь знают: без него не могут начать работать лимфоциты, которые расселены по всем лимфатическим узлам, в селезенке, циркулируют в крови, чтобы узнавать и уничтожать чужеродные клетки.

Произошло ли открытие нового органа? По–моему, да.

В человеческом теле есть орган, который еще предстоит открыть.

А все–таки, неужели все органы уже известны и остается искать лишь их новые функции? Неужели в человеческом теле нет неизвестных земель?

Есть, не печальтесь. Даже знают, что он делает, этот орган, какие клетки вырабатывает, чем занимаются эти клетки и где живут. Но где сам орган, неизвестно.

- Значит, его еще предстоит открыть? Когда же это произойдет?

Когда–то мелвилловский капитан Ахав, смельчак и фанатик, бороздивший волны в поисках своей судьбы - белого кита Моби Дика, вышел на палубу и прибил на грот золотой дублон.

Этот дублон достанется тому, кто первый увидит Моби Дика. - И сам день и ночь сидел в бочке, привязанной на верхушке мачты, высматривал белого кита.

Моби Диком Миллера стал секрет, с помощью которого тимус включает иммунную систему.

Мореплаватели

Как он это делает?

Возможны, по меньшей мере, три способа. Возможны, следовательно, три гипотезы. Гуморальная (то есть жидкостная) гипотеза: тимус выделяет некое циркулирующее в крови вещество, гормон; это вещество обеспечивает созревание лимфоидной ткани в организме. Гипотеза выселения: из тимуса выходят и расселяются по всему телу лимфоциты. Наконец, гипотеза обучения: в тимус постоянно приходят клетки, не компетентные в иммунных делах, а выходят компетентные. В научной литературе их так и называют «иммунокомпетентные лимфоциты».

Так вот, Миллер, а вслед за ним и многие другие занялись поисками Моби Дика. Уже спорят, кто первый его увидел. Рассказ об этом споре впереди. Золотой дублон пока висит и, может быть, ждет тебя, читатель.

Надо сказать, что искатели Моби Дика весьма скоро обратили внимание на один факт и в связи с этим вспомнили другой.

Замеченный факт состоит в следующем: после удаления тимуса у мышат из лимфатических узлов и селезенки исчезают самые главные клетки - лимфоциты. Иммунитет не имеет голоса. Однако не все формы иммунного реагирования в одинаковой мере лишены его.

Чужеродные трансплантаты не отторгаются. А их отторжение, как уже было сказано, зависит от накопления активированных лимфоцитов, которые уничтожают чужеродных пришельцев. Иначе говоря, активированные клетки выполняют работу сами. С этим вариантом иммунитета мы уже встречались. Он называется клеточным. Его солдаты - лимфоциты–киллеры. Клеточный иммунитет у тимэктомированных животных молчит полностью.

Другая форма ответа на чужеродные субстанции - выработка антител, вы помните, носит название гуморального иммунитета. Эта форма молчит не полностью. На одни чужеродные антигены выработка антител отменяется, на другие нет.

Может быть, тимус не все определяет? Вот тут–то и вспомнили другой факт. Факт, известный за 5-6 лет до миллеровских опытов, описанный ветеринарными врачами во главе с доктором Чангом в 1956 году. Они работали в США в штате Висконсин и изучали развитие цыплят с удаленной сумкой Фабрициуса.

Сумка, описанная в XVIII веке Иеронимом Фабрициусом, представляет собой нечто подобное человеческому аппендиксу, слепому отростку кишечника. Только аппендикс располагается в середине кишечника, а фабрициева сумка в самом конце. Этот орган (по–латыни Bursa Fabricius - бурса Фабрициуса) обнаружен только у птиц.

Группа Чанга показала, что удаление бурсы у только что вылупившихся цыплят делает их неспособными вырабатывать антитела.

Вот это и вспомнили иммунологические ахавы. Как же так, почему подавляется иммунный ответ у этих цыплят? Ведь их тимус на месте. И взялись за цыплят!

В 1963 году и австралийцы и американцы опубликовали дюжину работ в трудах Конференции по тимусу. Конференция эта была организована Робертом Гудом - известным детским врачом и иммунологом Соединенных Штатов. Я говорю об этом потому, что через несколько абзацев о Гуде необходимо будет рассказать. А через десяток страниц еще и еще.

Итак, тимус у цыплят на месте, а гуморальный иммунитет не работает. В чем тут дело? Может быть, это «уши таракана»? Или у птиц не тимус заведует иммунитетом? А может быть, вывод о выключении иммунитета у бурсэктомированных цыплят не совсем точен? Ведь исследователи из штата Висконсин описали только угнетение выработки антител. Но это не весь иммунитет. Это только гуморальная форма иммунного ответа. А клеточная?

После удаления бурсы подопытным цыплятам пересадили чужеродный кожный лоскут. Отторжение чужеродной ткани - дело клеточного иммунитета, а не гуморального. Оно происходит без антител. Если клеточный иммунитет тоже выключен, кожный лоскут не отторгнется. Лоскут пересадили и стали наблюдать. Через 12 дней он отторгся. По этой форме иммунного ответа цыплята без бурсы ведут себя как нормальные.

Другой группе цыплят удаляли тимус. Все наоборот: чужеродная кожа у них не отторгается, а способность вырабатывать антитела сохраняется. Она снижена, неполноценна, но сохраняется.

Вывод бесспорен: тимус контролирует развитие той части лимфоидной системы, которая обеспечивает иммунный ответ клеточного типа; сумка Фабрициуса контролирует деятельность другой составной части иммунной системы - гуморальной, проявляющей себя выработкой антител.

Это у птиц. А как же у млекопитающих и у человека? Ведь у них нет сумки Фабрициуса. Или подобный ей орган где–то спрятался? А может быть, млекопитающие. обходятся без такого органа, который контролирует развитие системы гуморального ответа? Может быть, все запускает тимус и не надо искать орган, выполняющий функцию птичьей бурсы?

Нет, надо. Есть такой орган! Неизвестно где, но есть. Доказал это Роберт Гуд.

Как раз в эти годы детский врач и иммунолог Гуд изучал и старался вылечить детей с врожденными уродствами иммунной системы. И вот что оказалось. Бывают врожденные дефекты, когда полностью воспроизводится картина отсутствия тимуса. Клеточный иммунитет молчит, чужеродные трансплантаты не отторгаются, а выработка антител хоть и снижена, но есть. У таких детей действительно недоразвит тимус, они бестимусные. К счастью, таких уродств немного, один случай на 100 тысяч родившихся.

Другой тип уродства иммунной системы - точная аналогия бурсэктомированных цыплят. Клеточный иммунитет в порядке, но антител эти дети не вырабатывают. Никаких. Нет даже белков, которые могут быть защитными антителами. Гуд так и назвал эту болезнь «агаммаглобулинемия», то есть отсутствие гамма–глобулинов в крови.

Самое главное для нашего рассказа то, что тимус при агаммаглобулинемии нормальный. У этих детей недоразвит или полностью отсутствует какой–то другой орган. Орган, подобный по своей сути сумке Фабрициуса птиц. Но что это за орган, никто не знает. Ясно, что он вырабатывает клетки, которые поселяются в лимфатических узлах и в селезенке, чтобы продуцировать антитела. Но где он?

Аналог сумки Фабрициуса еще предстоит открыть. Когда?

Может быть, завтра.

Два главных органа иммунной системы вырабатывают два сорта клеток: Т–и В–лимфоциты.

- Следовательно, иммунная система каждого организма имеет два главных органа, не так ли?

- Так?

Один, тимус, заведует выработкой лимфоцитов, способных превращаться в киллеры, а второй, сумка Фабрициуса или ее неоткрытый аналог, заведует выработкой лимфоцитов, способных продуцировать антитела. Правильно?

- Да. Почему вы это повторяете?

Потому что у меня есть вопрос: если тимус заведует клеточным типом иммунного ответа, то почему после его удаления нарушается выработка антител? Почему она снижена, неполноценна?

Именно этот вопрос в течение нескольких лет не давал покоя иммунологам. Именно он не позволял окончательно разделить иммунную систему на две подсистемы. Было ясно, что они существуют, но как–то связаны. А как?..

Науку нередко сравнивают с искусством. Доклад крупнейшего иммуногенетика Жана Доссе на конгрессе трансплантологов в Гааге так и назывался «Наука и искусство».

Действительно, эти два потока человеческой культуры имеют много общего. Наука, как и искусство, может быть классической и прикладной. И то и другое требует жертв, полной отдачи сил, заставляет посвятить себе всю жизнь. И там и там необходимо озарение, чтобы по–новому решить еще не решенную проблему. В обоих случаях многое зависит от метода. Нередко нужно создать совершенно новый метод. И еще необходима образность. В искусстве больше, в науке меньше.

Эксперимент

В науке - точность. Самое главное - точность. Она и отличает науку от искусства. Точность и воспроизводимость. Созданное одним исследователем в любой точке Земли может быть воспроизведено в другой точке на основании описания метода и использованных материалов. В искусстве это невозможно. Образность невоспроизводима. Джоконду не смог бы воспроизвести сам Леонардо да Винчи. Лилии Клода Моне и голубые танцовщицы Эдгара Дега также невоспроизводимы.

В 1970 году в канадском городе Торонто искусствоведами по инициативе ЮНЕСКО был проведен эксперимент. Несколько десятков тысяч жителей получили по десять прекрасно изготовленных больших цветных карт. На каждой были воспроизведены по десять репродукций известных и менее известных художников всех времен и направлений. Там были и картины эпохи Возрождения, и классики голландской школы, и кубисты, и сюрреалисты. Был представлен импрессионизм и абстракционизм. На каждой карте было и то, и другое, и третье. Имена художников и названия картин не указали, чтобы не гипнотизировать известными шедеврами.

Получивший десять карт человек должен был на каждой отметить картину, которая ему больше всего нравится. Каждый отметил десять самых лучших с его точки зрения картин. Получилось несколько сот тысяч ответов. Цифра более чем достаточная для статистики. И как вы думаете, что вышло на первое место? Импрессионизм: Клод Моне, Эдгар Дега, Огюст Ренуар, Анри Матисс, Винсент Ван–Гог и другие.

Образность, подача самого главного в одном сконцентрированном аккорде, столь свойственная импрессионизму, - нередкое качество лучших научных экспериментов, обобщений или теорий.

Японец по происхождению, Таяши Мэйкинодан всю жизнь живет в США. В течение многих лет он работал в биологическом отделе Оук–Риджской национальной лаборатории. Именно там он вместе со своими сотрудниками создал очень плодотворный для иммунологии метод исследования; Называется этот метод культурой клеток ин виво. In vivo в переводе с латыни означает «в живом организме».

До Мэйкинодана знали, широко пользовались и пользуются сейчас культивированием клетки in vitro , то есть а стекле. Некоторые клетки крови, соединительной ткани, почки или раковые могут быть помещены, в питательный раствор, налитый в специальные пробирки, в стекло. Они живут, функционируют и размножаются в культуре ин витро.

Но некоторые клетки не могут жить в пробирке. Питательные растворы, даже самые совершенные, недостаточно хороши для них. Воспроизвести все условия, весь комфорт жизни, который они имеют в омываемых кровью тканях целостного организма, невозможно ни в какой пробирке. К таким клеткам относятся лимфоидные иммунокомпетентные клетки.

Как же их культивировать? Как изучать их жизнь? Нужен какой–то специальный метод. Без такого метода невозможно узнать закономерности их жизни, нельзя сравнить потенции клеток из разных тканей - из селезенки, из лимфатических узлов, из тимуса, из костного мозга.

Мэйкинодан создал такой метод. В качестве пробирки он использовал мышь. Живую мышь со всеми возможностями целостного организма обеспечивать жизнь помещенных в него клеток. А чтобы собственные клетки не работали и не мешали изучать жизнь помещенных в такую «пробирку» клеток, Мэйкодан облучал мышь рентгеновскими лучами. Собственные клетки были убиты, а которые он культивировал (теперь уже в культуре ин виво) - жили, функционировали, размножались.

Их деятельность можно изучать в изолированном виде! Живут и работают только они, никакие другие не мешают.

За десять лет экспериментирования Мэйкинодан и его сотрудники сделали, казалось бы, все, что можно. Все, чтобы узнать особенности функционирования иммунокомпетентных клеток, способных вырабатывать антитела. Они выяснили, что клетки селезенки - самые активные продуценты антител, на втором месте стоят клетки из лимфатических узлов, совсем слабо работают клетки тимуса, а костномозговые вообще не могут синтезировать антитела.

Брали клетки новорожденных животных и описывали особенности их работы. Потом клетки стариков, больных раком. Узнали, сколько иммунокомпетентных клеток в одной селезенке и во всей мыши, как на них действуют различные химические вещества и факторы физической природы. Определили темп их размножения и многое, многое другое.

Казалось бы, выжали, из своего метода все. Поставили, все возможные варианты опытов, которые только могли придумать за 10 лет. И все–таки самое интересное упустили! Упустили то, что сделали, пользуясь их методом, Миллер и Митчел в Австралии в 1968 году.

Опять тот же Джек Миллер, который начал удалять тимус у новорожденных и открыл его центральную роль. По–видимому, постоянно размышляя о роли тимуса и сумки Фабрициуса, о двух типах лимфоцитов, он оказался более подготовленным, чем Мэйкинодан, чтобы поставить решающий эксперимент.

Действительно, трудно понять, почему Мэйкинодан не проделал такой эксперимент, который поставили в Австралии. По–видимому, он был увлечен изучением работы каждого типа клеток в отдельности. Ему ни разу не пришло в голову смешать разные клетки.

Мэйкинодан работал в стиле истинного классицизма, Миллер - в стиле лучшего импрессионизма. Он вместе со своими австралийскими коллегами поступил следующим образом: в культуру ин виво поместили 10 миллионов тимусных клеток и подсчитали количество накопившихся клеток - продуцентов антител. Экспериментаторы знали о невысоких в этом отношении возможностях тимоцитов и не удивились, когда увидели, что накопилось всего 45 антителопродуцентов. Параллельно они поместили в такую же культуру 10 миллионов костномозговых клеток, которые и вовсе не умеют работать. Образовалось всего 22 антитело продуцента. В третьей (главной) группе опыта была смесь клеток тимуса и костного мозга, по 10 миллионов штук каждого типа. В культуре ин виво должно было накопиться 67 антителопродуцентов: 45 за счет тимоцитов и 22 за счет костного мозга.

А их оказалось 1250! Почти в двадцать раз больше, чем ожидалось!

Вот оно что: эти клетки работают только вместе, при тесном контакте. Кооперация клеток при иммунном ответе. Так это и было названо. Или они работают сообща, или одни клетки заставляют работать другие.

Этот вопрос австралийцы решили сами. В следующей же их публикации говорилось, что все антителопродуценты происходят из костномозговых клеток. Тимоциты всего лишь помощники, без непосредственного участия которых костномозговые клетки не включаются в работу.

Прошел год с момента выхода в свет статей Митчела и Миллера. Появилось еще два десятка публикаций. Круг замкнулся. Вся иммунная система организма прорисовалась в виде двух раздельно проживающих, но совместно работающих клеточных систем. Их стали обозначать буквами Т и В.

Ввел в обиход эти символы известный английский профессор, председатель комитета по иммунологическому образованию Международного общества иммунологов Иван Роит. В 1969 году он написал научный обзор о работах по взаимодействию клеток при иммунном ответе. Для удобства громоздкое слово «тимусзависимые» обозначил символом Т, а бурсозависимые - символом В. Символы прижились, и теперь все ими пользуются. Т–клетки, или Т–лимфоциты, своим возникновением обязаны тимусу. В–клетки, или В–лимфоциты, не зависят от тимуса. Они возникают и живут в костном мозге, где Т–клеток нет. В тимусе нет В–клеток, только Т, а в костном мозге только В. Во всех остальных лимфоидных органах (в лимфатических узлах, селезенке и в крови) есть обе популяции. Taм–то, в периферических лимфоидных органах, они встречаются кооперируют и совместно работают. Поэтому, если хочешь восстановить пораженный болезнью иммунитет, позаботься об обеих клеточных системах, о Т–и В–лимфоцитах.

Т–и В–лимфоциты работают сообща, кооперативно.

Как же кооперируют Т–и В–лимфоциты? Что значит их взаимодействие? Они что–то друг другу передают? Эти события относятся, наверное, к молекулярной биологии. Известны ли они?

Да, в иммунологии несколько молекулярно–биологических проблем: строение молекулы иммуноглобулинов, расшифрованное в своей основе; структура активных («узнающих») центров антител, которую еще предстоит расшифровать; строение рецепторов, которыми лимфоциты узнают чужеродные антигены и посредством которых взаимодействуют друг с другом.

- Последняя проблема, наверное, особенно увлекательна.

- Вы правы.

Взаимодействие клеток для их совместной работы интересует не только иммунологов. Это общебиологическая загадка. И прорыв иммунологов в этом направлении способствовал популярности новой иммунологии, придал ей притягательную силу для специалистов разного профиля и для неспециалистов медиков или биологов. А постановка таких проблем, как поддержание генетической индивидуальности организма, пересадка органов, лечение рака, взаимодействие клеток, вызвала общечеловеческий интерес.

Лимфоцит и антигены

Т–и В–лимфоциты вступают во взаимодействие, только когда в организм проникают чужеродные клетки или вещества–антигены. Эти чужеродные вещества служат сигналом для начала всего иммунного ответа, заканчивающегося превращением В–лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие антитела. А взаимодействие клеток и есть самое начало всей цепи событий.

Любопытно, что для полноценного взаимодействия, начала кооперации Т–и В–лимфоцитов, нужна еще третья клетка. Небезызвестный мечниковский макрофаг, о котором раньше думали, что он только пожиратель посторонних частиц. Теория Ильи Ильича Мечникова заиграла новым светом. Оказывается, выработка антител без макрофагов невозможна. Они необходимы при запуске всего процесса взаимодействия Т–и В–лимфоцитов.

Молекулы антигенов очень разные, но у них есть и некоторые общие характеристики. Это обязательно крупные молекулы, или, как их называют, макромолекулы. Действительно, маленькая молекула не может нести на себе признаки работы чужеродной генетической системы. Помимо величины, антигенные молекулы отличаются и тем, что несут специфические группировки атомов, так называемые гаптенные группы. Именно против этих групп нацелены, активные центры антител. Гаптенные группы расположены на несущей части молекулы как на каркасе. Несущая и гаптенная части молекулы антигена являются главными в нашем рассказе.

Т–лимфоциты способны соединяться с несущей частью антигенной молекулы. Это соединение антигена с рецепторами Т–лимфоцита и является первым шагом во всем процессе взаимодействия клеток. Поскольку антигенных молекул много, появляется много оторванных «плавающих» рецепторов с присоединенными к ним антигенами.

Плавающие конструкции выглядят так. Рецептор представляет собой иммуноглобулин, то есть «мальчишескую рогатку». «Рукояткой» он был связан с лимфоцитом, а к двум концам «рогатины» присоединились своими несущими частями антигены. Гаптенные части торчат наружу. Вот такие оторванные «рогатины» с выставленными наружу гаптенными участками чужеродных молекул и плавают.

На сцену выходит макрофаг, имеющий на своей поверхности участки, которые питают особое сродство к оторванному концу «рогатки». «Рогатки» присоединяются к нему и выстраиваются как солдаты, ощетинившиеся наружу гаптенными частями молекул антигенов.

Рецепторы В–лимфоцитов не способны соединяться с несущей частью антигенной молекулы. Они имеют сродство именно к гаптенной ее части. И вот эта щетина «рогатины», выстроившаяся на макрофаге, схлопывается с рецепторами В–лимфоцита. Каждый рецептор соединяется с гаптенной группой. Происходит «короткое замыкание» одновременно через дюжину или сотню контактов. Эта встряска и служит сигналом включения В–лимфоцитов в работу, состоящую в размножении и выделении антител со специфичностью собственных рецепторов, то есть антител против чужеродного антигена.

Только рядом обязательно должен быть Т–лимфоцит с оторванными рецепторами. Без него сигнал не сработает. Для В–лимфоцита нужно подтверждение, и Т–лимфоцит дает его. Химическая природа подтверждения еще неизвестна. Его называют индуктором иммунопоэза, веществом, стимулирующим иммунный ответ у В–лимфоцита, или вторым сигналом, необходимым для начала выработки антител.

Таковы молекулярные события, происходящие между Т–и В–лимфоцитами при участии макрофага. События, необходимые для запуска всего процесса выработки антител.

Для включения клеточного ответа, выражающегося, как вы помните, в накоплении лимфоцитов–киллеров, участия В–лимфоцитов и макрофагов не требуется. Т–лимфоцитам достаточно общения друг с другом и одного сигнала, приходящего от присоединения чужеродного антигена. Они начинают размножаться, число их увеличивается. Их способность узнавать чужестранцев, соединяться с ними и уничтожать усиливается. Возникает армия лимфоцитов–эффекторов.